Кардио-препараты фарм.компании Xanter Pharma

Конференции, ассоциации, обучение, информация

Кардио-препараты фарм.компании Xanter Pharma

Сообщение heartlink » 25 фев 2016, 23:51

Внимание! Информация представлена исключительно для врачей. Самолечение может привести к нежелательным последствиям. Имеются противопоказания.

Европейская фармацевтическая компания с представительством в РФ (г. Москва) Ксантер Фарма.
Качественные дженерики европейского производства по доступной цене.

Кардиологические препараты:

Рамазид H

romazid.jpg
romazid.jpg (15.5 KIB) Просмотров: 5713


Клинико-фармакологическая группа
Антигипертензивный препарат

Форма выпуска, состав и упаковка

Таблетки белого или почти белого цвета, плоские, овальные, с насечкой на одной стороне и маркировкой "12.5".
1 таб.
рамиприл 2.5 мг
гидрохлоротиазид 12.5 мг

Вспомогательные вещества: натрия карбонат, лактозы моногидрат, натрия кроскармеллоза, крахмал кукурузный прежелатинизированный, натрия стеарилфумарат.

7 шт. - блистеры (2) - пачки картонные.
7 шт. - блистеры (4) - пачки картонные.
10 шт. - блистеры (1) - пачки картонные.
10 шт. - блистеры (3) - пачки картонные.
14 шт. - блистеры (1) - пачки картонные.
14 шт. - блистеры (2) - пачки картонные.

Таблетки белого или почти белого цвета, плоские, овальные, с насечкой на одной стороне и маркировкой "25".
1 таб.
рамиприл 5 мг
гидрохлоротиазид 25 мг

Вспомогательные вещества: натрия карбонат, лактозы моногидрат, натрия кроскармеллоза, крахмал кукурузный прежелатинизированный, натрия стеарилфумарат.

7 шт. - блистеры (2) - пачки картонные.
7 шт. - блистеры (4) - пачки картонные.
10 шт. - блистеры (1) - пачки картонные.
10 шт. - блистеры (3) - пачки картонные.
14 шт. - блистеры (1) - пачки картонные.
14 шт. - блистеры (2) - пачки картонные.

Таблетки белого или почти белого цвета, плоские, овальные, с насечкой на одной стороне и маркировкой "25".
1 таб.
рамиприл 5 мг
гидрохлоротиазид 25 мг

Вспомогательные вещества: натрия карбонат, лактозы моногидрат, натрия кроскармеллоза, крахмал кукурузный прежелатинизированный, натрия стеарилфумарат.

7 шт. - блистеры (2) - пачки картонные.
7 шт. - блистеры (4) - пачки картонные.
10 шт. - блистеры (1) - пачки картонные.
10 шт. - блистеры (3) - пачки картонные.
14 шт. - блистеры (1) - пачки картонные.
14 шт. - блистеры (2) - пачки картонные.

Фармакологическое действие

Рамиприл

Ингибитор АПФ, препятствует превращению ангиотензина I в ангиотензин II без компенсаторного увеличения ЧСС. Снижает продукцию альдостерона, ОПСС, давление в легочных капиллярах, сопротивление в легочных сосудах, не изменяет скорость клубочковой фильтрации, усиливает коронарный кровоток. При длительном применении препарата уменьшается гипертрофия миокарда у больных артериальной гипертензией, уменьшается частота аритмий при реперфузии миокарда; улучшается кровообращение ишеминизированного миокарда. Кардиопротекторное действие обусловлено влиянием на синтез простагландинов, индукцией образования оксида азота в эндотелиоцитах. Препарат снижает агрегацию тромбоцитов. Начало гипотензивного действия - через 1.5 ч после приема внутрь, максимальный эффект - через 5-9 ч, продолжительность действия - 24 ч. У препарата отсутствует синдром отмены.

Гидрохлортиазид

Тиазидный диуретик, диуретический эффект которого связан с нарушением реабсорбции ионов натрия, хлора, калия, магния, воды в дистальном отделе нефрона; задерживает выведение ионов кальция, мочевой кислоты. Обладает антигипертензивными свойствами; гипотензивное действие развивается за счет уменьшения ОЦК, изменения реактивности сосудистой стенки, снижения прессорного влияния и усиления депрессорного влияния на ганглии. Практически не оказывает влияния на нормальное АД. Диуретический эффект наступает через 1-2 ч, достигает максимума через 4 ч и продолжается 6-12 ч. Антигипертензивное действие наступает через 3-4 дня, но для достижения оптимального терапевтического эффекта может потребоваться 3-4 недели.

Рамиприл и гидрохлоротиазид обладают аддитивным действием. Рамиприл уменьшает потерю ионов калия, вызываемую приемом гидрохлоротиазида.

Фармакокинетика

Фармакокинетика рамиприла и гидрохлоротиазида при одновременном приеме не отличается от таковой при их раздельном назначении.

Абсорбция рамиприла составляет в среднем 50-60%. Прием пищи не влияет на степень всасывания, но уменьшает его скорость, Тmах- 2-4 ч.

После приема внутрь всасывание гидрохлоротиазида составляет 60-80%. Cmax гидрохлоротиазида в крови достигается через 1-5 ч после приема внутрь. Связь рамиприла с белками плазмы крови составляет 73%, рамиприлата - 56%. Связывание с белками плазмы гидрохлоротиазида - 64%. Т1/2 для рамиприла - 5.1 ч; в фазе распределения и элиминации снижение концентрации рамиприлата в сыворотке крови происходит с T1/2 - 4-5 дней. Т1/2 увеличивается при почечной недостаточности. Vd рамиприла - 90 л, рамиприлата - 500 л. Метаболизм рамиприла происходит в основном в печени с образованием активного метаболита рамиприлата, который ингибирует АПФ в 6 раз активнее, чем рамиприл и неактивного метаболита дикетопиперазина, которые затем и глюкуронизируются. Препарат выводится преимущественно в виде метаболитов, почками - 60%, кишечником - 40%. Гидрохлоротиазид не метаболизируется и быстро выводится через почки. T1/2 составляет 5 - 15 ч.

Дозировка

Внутрь. дозу подбирают индивидуально. Обычная доза для взрослых - 1 таб. Рамазида Н 2.5 мг/12.5 мг в сутки. При необходимости может быть увеличена до 1 таб. Рамазида Н 5 мг/25 мг.

При нарушении функции почек легкой или умеренной степени (КК более 30 мл/мин, креатинин сыворотки приблизительно 3 мг/дл или 265 мкмоль/л) рекомендуется обычная доза препарата. При клиренсе креатинина менее 30 мл/мин препарат применять не рекомендуется.

Передозировка

Симптомы: выраженное снижение АД, брадикардия, шок, нарушение водно-электролитного равновесия, острая почечная недостаточность, ступор, сухость во рту, слабость, сонливость.

Лечение: больному придать горизонтальное положение с приподнятыми ногами, в легких случаях передозировки - промывание желудка, введение адсорбентов и натрия сульфата (желательно провести мероприятия в течение первых 30 мин после приема препарата). При снижении АД - в/в введение катехоламинов, ангиотензина II; при брадикардии - применение пейсмекера. Препарат не выводится при проведении гемодиализа.

Лекарственное взаимодействие

Рамиприл

Усиливает угнетающее действие этанола на ЦНС. Прием соли с пищей может снижать гипотензивный эффект рамиприла.

При одновременном использовании рамиприла и других средств, снижающих АД, (напр., диуретики, нитраты, трициклические антидепрессанты, анестетики) приводит к усилению гипотензивного эффекта рамиприла.

Одновременное назначение рамиприла и препаратов калия или калийсберегающих диуретиков может стать причиной гиперкалиемии.

Вазопрессорные симпатомиметики (адреналин, норадреналин) могут снижать гипотензивный эффект рамиприла. В связи с этим при одновременном лечении следует тщательно контролировать уровень АД.

Одновременное назначение рамиприла и аллопуринола, иммунодепрессантов, кортикостероидов, прокаинамида, цитостатиков повышает вероятность изменений периферической картины крови.

Одновременное назначение рамиприла и препаратов лития ведет к снижению экскреции лития, необходимо контролировать концентрацию лития в сыворотке крови - риск возникновения токсических эффектов.

Ингибиторы АПФ могут усиливать эффект гипогликемических средств (например, инсулина или производных сульфонилмочевины), что в отдельных случаях может стать причиной гипогликемии. В связи с этим уровень сахара в крови должен тщательно контролироваться, особенно в начале совместного применения.

Одновременное использование рамиприла и нестероидных противовоспалительных препаратов (например, ацетилсалициловой кислоты и индометацина) может ослаблять гипотензивный эффект рамиприла. Дополнительно одновременное использование может вызвать гиперкалиемию и повышать риск нарушения функции почек.

Одновременное использование гепарина и рамиприла может стать причиной гиперкалиемии.

Анафилактические и анафилактоидные реакции к яду жалящих насекомых (возможно и к другим аллергенам) более выражены во время лечения ингибиторами АПФ.

Гидрохлоротиазид

При одновременном применении гликозидов наперстянки с тиазидными диуретиками увеличивается вероятность проявления токсических эффектов гликозидов (в т.ч. повышенная возбудимость желудочков) из-за вероятного развития гипокалиемии и гипомагниемии.

Лекарственные средства, интенсивно связывающиеся с белками (непрямые антикоагулянты, клофибрат, НПВС), усиливают диуретический эффект гидрохлоротиазида.

Гипотензивный эффект гидрохлоротиазида усиливают вазодилататоры, бета-адреноблокаторы, барбитураты, фенотиазины, трициклические антидепрессанты, этанол. Гидрохлоротиазид усиливает нейротоксичность салицилатов, ослабляет действие пероральных гипогликемических лекарственных средств, норэпинефрина, эпинефрина и противоподагрических препаратов, усиливает кардиотоксическое и нейротоксическое действие препаратов лития, действие периферических миорелаксантов, уменьшает выведение хинидина. При одновременном приеме метилдопы возможно развитие гемолиза. Колестирамин уменьшает абсорбцию гидрохлоротиазида.

Гидрохлоротиазид уменьшает эффект пероральных контрацептивов.
Беременность и лактация

Препарат противопоказан во время беременности и в период лактации.
Побочные действия

Рамиприл

Со стороны сердечно-сосудистой системы: снижение АД, ортостатическая гипотензия, ортостатический коллапс, тахикардия, редко - аритмия, стенокардия, инфаркт миокарда. Со стороны мочеполовой системы: развитие или усиление симптомов почечной недостаточности, протеинурия, уменьшение объема мочи, снижение либидо.

Со стороны ЦНС: ишемия головного мозга, инсульт, головокружение, головная боль, слабость, сонливость, парестезии, нервная возбудимость, беспокойство, тремор, мышечный спазм, нарушения настроения, при применении в высоких дозах - бессонница, тревожность, депрессия, спутанность сознания, обморок.

Со стороны органов чувств: вестибулярные нарушения, нарушения вкуса (например, металлический вкус), обоняния, слуха и зрения, шум в ушах.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, диарея или запор, боль в эпигастральной области, кишечная непроходимость, панкреатит, гепатит, холестатическая желтуха, нарушение функции печени с развитием печеночной недостаточности, сухость во рту, жажда, снижение аппетита, стоматит, глоссит.

Со стороны дыхательной системы: «сухой» кашель, бронхоспазм, одышка, ринорея, ринит, синусит, бронхит.

Аллергические реакции: кожная сыпь, зуд, крапивница, конъюнктивит, фотосенсибилизация; ангионевротический отек лица, конечностей, губ, языка, глотки и/или гортани, эксфолиативный дерматит, мультиформная экссудативная эритема (в т.ч. синдром Стивенса-Джонсона), токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайела), пузырчатка, серозит, онихолиз, васкулит, миозит, миалгия, артралгия, артрит, эозинофилия.

Прочие: судороги, алопеция, гипертермия, повышенное потоотделение.

Лабораторные показатели: гиперкреатининемия, повышение уровня азота мочевины, повышение активности «печеночных» трансаминаз, гипербилирубинемия, гиперкалиемия, гипонатриемия, появление антинуклеарных антител.

Влияние на плод: нарушение функции плода, снижение АД плода и новорожденных, нарушение функции почек, гиперкалиемия, гипоплазия костей черепа, олигогидрамнион, контрактура конечностей, деформация костей черепа, гипоплазия легких.

Гидрохлортиазид

Со стороны водно-электролитного и кислотно-щелочного баланса: возможно развитие гипокалиемии и гипохлоремического алкалоза (сухость во рту, усиление жажды, нарушения ритма сердца, изменение настроения и психики, судороги или боли в мышцах, тошнота, рвота, слабость; при гипохлоремическом алкалозе возможно развитие печеночной энцефалопатии или печеночной комы), гипонатриемии (спутанность сознания, судороги, апатия, замедление процесса мышления, усталость, раздражительность), гипомагниемии (аритмии).

Со стороны системы кроветворения: агранулоцитоз, тромбоцитопения, гемолитическая и апластическая анемия, лейкоцитопения.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: аритмия, ортостатическая гипотензия, тахикардия.

Со стороны пищеварительной системы: холецистит, панкреатит, желтуха, диарея, сиаладенит, запор, анорексия, боли в эпигастрии.

Со стороны обмена веществ: гипергликемия, глюкозурия, гиперурикемия, обострение подагры.

Аллергические реакции: кожная сыпь, пурпура, некротический васкулит, синдром Стивенса-Джонсона, респираторный дистресс (пневмонит, некардиогенный отек легкого), фотосенсибилизация; анафилактические реакции (вплоть до угрожающего жизни анафилактического шока).

Условия и сроки хранения

При температуре не выше 25°С. Хранить в недоступном для детей месте!

Срок годности 3 года. Препарат не следует применять после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Показания

— артериальная гипертензия (пациентам, которым показана комбинированная терапия).


Противопоказания

Рамиприл

— повышенная чувствительность к рамиприлу и любому другому ингредиенту препарата или другим ингибиторам АПФ;

— ангионевротический отек в анамнезе, в том числе и связанный с предшествующей терапией ингибиторами АПФ;

— гемодинамически значимый двусторонний стеноз почечных артерий;

— стеноз артерии единственной почки;

— состояние после трансплантации почек;

— гемодиализ;

— почечная недостаточность (КК менее 20 мл/мин.);

— гемодинамически значимый аортальный или митральный стеноз (риск чрезмерного снижения АД с последующим нарушением функции почек);

— гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия;

— первичный гиперальдостеронизм;

— беременность и период лактации;

— возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).

С осторожностью: тяжелые поражения коронарных и церебральных артерий (опасность снижения кровотока при чрезмерном снижении АД), нестабильная стенокардия, тяжелые желудочковые нарушения ритма, хронической сердечной недостаточности IV стадии, декомпенсированное «легочное сердце», почечная и/или печеночная недостаточность, гиперкалиемия, гипонатриемия (в том числе на фоне диуретиков и диеты с ограничением потребления соли), состояния, сопровождающиеся снижением объема циркулирующей крови (в т.ч. диарея, рвота), системные заболевания соединительной ткани, сахарный диабет, угнетение костномозгового кровообращения, пожилой возраст.

Гидрохлоротиазид

— повышенная чувствительность к препарату;

— подагра;

— сахарный диабет (тяжелые формы);

— хроническая почечная недостаточность (клиренс креатинина менее 20-30 мл/мин, анурия);

— рефрактерная гипокалиемия;

— гиперкальциемия;

— гипонатриемия;

— беременность (1 триместр);

— период лактации.

С осторожностью: гипокалиемия, гипонатриемия, гиперкальциемия, ишемическая болезнь сердца, цирроз печени, пожилой возраст.

Особые указания

Рамиприл

В начале лечения необходимо оценить почечную функцию. Необходимо тщательно контролировать функцию почек во время лечения рамиприлом особенно у пациентов с ослабленной функцией почек, с поражением почечных сосудов (например, клинически незначимым стенозом почечных артерий или гемодинамически значимым стенозом артерии единственной почки); сердечной недостаточностью.

Риск повышенной чувствительности и аллергоподобных (анафилактоидных) реакций повышается у пациентов, одновременно принимающих ингибиторы АПФ и проходящих процедуры гемодиализа с использованием диализных мембран AN69. Сходные реакции были выявлены при аферезе липопротеидов низкой плотности с помощью декстран сульфата, поэтому при лечении ингибиторами АПФ следует избегать использования данного метода.

Во время лечения рамиприлом у пациентов с нарушенной почечной функцией, особенно при одновременном лечении диуретиками, может повышаться уровень мочевины и креатинина в сыворотке крови. В этом случае лечение следует продолжить меньшими дозами рамиприла или отменить препарат. У пациентов с нарушенной почечной функцией повышается риск возникновения гиперкалиемии.

У пациентов с нарушенной печеночной функцией вследствие снижения активности «печеночных» ферментов может быть замедлен метаболизм рамиприла и образование активного метаболита. В связи с этим лечение таких пациентов следует начинать только под строгим медицинским наблюдением.

Необходимо соблюдать осторожность при назначении рамиприла пациентам, находящимся на малосолевой или бессолевой диете (повышенный риск развития артериальной гипотензии). У больных со сниженным объемом циркулирующей крови (в результате терапии диуретиками), при проведении диализа, при диарее и рвоте возможно развитие симптоматической гипотензии.

Транзиторная артериальная гипотензия не является противопоказанием для продолжения лечения после стабилизации АД. В случае повторного возникновения выраженной артериальной гипотензии следует уменьшить дозу или отменить препарат.

У пациентов, подвергающихся обширным хирургическим вмешательствам или получающим другие вызывающие артериальную гипотензию средства во время про ведения общей анестезии, рамиприл может вызвать блокаду образования ангиотензина II вследствие компенсаторного высвобождения ренина. Если врач связывает развитие артериальной гипотензии с упомянутым выше механизмом, артериальная гипотензия может быть скорректирована увеличением объема плазмы крови.

В редких случаях во время лечения ингибиторами АПФ наблюдаются агранулоцитоз, эритроцитопения, тромбоцитопения, гемоглобинемия или угнетение костного мозга. В начале и во время лечения необходимо контролировать количество белых клеток крови для выявления возможной нейтропении/агранулоцитоза. Более частый контроль рекомендуется у пациентов с почечной недостаточностью, с заболеваниями соединительной ткани (напр., системная красная волчанка или склеродермия) и у пациентов, одновременно принимающих лекарственные средства, оказывающие влияние на кроветворение. Подсчет форменных элементов крови должен быть осуществлен также при возникновении клинических признаков нейтропении/агранулоцитоза и повышенной кровоточивости.

у пациентов с артериальной гипертензией при лечении рамиприлом редко отмечается повышение уровня калия в сыворотке крови. Риск гиперкалиемии повышается при хронической сердечной недостаточности, одновременном лечении калийсберегающими диуретиками (спиронолактон, амилорид, триамтерен) и назначении препаратов калия.

При использовании ингибиторов АПФ во время десенсибилизирующей терапии к осиному или пчелиному яду могут возникнуть анафилактоидные реакции (напр., артериальная гипотензия, одышка, рвота, кожная сыпь), которые могут быть опасными для жизни. Реакции повышенной чувствительности могут возникнуть при укусах насекомых (напр., пчел или ос). При необходимости проведения десенсибилизирующего лечения пчелиным или осиным ядом необходимо отменить ингибиторы АПФ и продолжить лечение подходящими препаратами из других групп.

В период лечения Рамазидом Н необходимо соблюдать осторожность при вождении автотранспорта и занятии другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций (возможно головокружение, особенно после начальной дозы ингибитора АПФ у больных принимающих диуретические лекарственные средства). Пациентам рекомендуется воздержаться от управления автомобилем и работы с механизмами до тех пор, пока не будет ясен ответ на лечение.

Гидрохлортиазид

Для профилактики дефицита К+ и Mg2+ назначают калийсберегающие диуретики, соли К+ и Mg2+. Необходим регулярный контроль содержания в плазме калия, глюкозы, мочевой кислоты, липидов и креатинина.
При нарушениях функции почек

Препарат противопоказан при почечной недостаточности (КК менее 20 мл/мин.).
При нарушениях функции печени

С осторожностью применять при печеночной недостаточности.

---------------------------------------------------------------------------------------------------

НЕВОТЕНЗ

nevotenz.jpg
nevotenz.jpg (19.44 KIB) Просмотров: 5713


Клинико-фармакологическая группа

Бета1-адреноблокатор III поколения с вазодилатирующими свойствами

Форма выпуска, состав и упаковка

Таблетки белого цвета, круглые, с одной стороны выпуклые с маркировкой "N5", с другой - с крестообразной риской с возвышающейся гранью на каждом из разделяемых секторов.
1 таб.
небиволола гидрохлорид 5.45 мг,
 что соответствует содержанию небиволола 5 мг

Вспомогательные вещества: кремния диоксид коллоидный - 0.65 мг, магния стеарат - 2 мг, кроскармеллоза натрия - 11.5 мг, макрогол 6000 - 20 мг, лактозы моногидрат - 192.4 мг.

7 шт. - блистеры (1) - пачки картонные.
7 шт. - блистеры (2) - пачки картонные.
7 шт. - блистеры (4) - пачки картонные.
7 шт. - блистеры (8) - пачки картонные.
10 шт. - блистеры (1) - пачки картонные.
10 шт. - блистеры (3) - пачки картонные.
10 шт. - блистеры (5) - пачки картонные.

Фармакологическое действие

Кардиоселективный липофильный бета1-адреноблокатор III поколения с вазодилатирующими свойствами. Оказывает гипотензивное, антиангинальное и антиаритмическое действие. Снижает повышенное АД в покое, при физическом напряжении и стрессе. Конкурентно и избирательно блокирует синаптические и постсинаптические β1-адренорецепторы, делая их недоступными для катехоламинов, модулирует высвобождение эндотелиального вазодилатирующего фактора оксида азота (NO).

Небиволол представляет собой рацемат, состоящий из двух энантиомеров: SRRR-небиволола (D-небиволола) и RSSS-небиволола (L-небиволола), сочетающий два вида фармакологических действия:

— D-небиволол является конкурентным и высокоселективным блокатором β1-адренорецепторов (сродство к β1-адренорецепторам в 293 раза выше, чем к β2-адренорецепторам).

— L-небиволол оказывает мягкое сосудорасширяющее действие за счет модуляции высвобождения релаксирующего фактора (NO) из эндотелия сосудов.

Гипотензивный эффект развивается на 2-5-й день лечения, стабильное действие отмечается через 1 месяц. Антигипертензивный эффект сохраняется при длительном лечении.

Гипотензивное действие обусловлено также уменьшением активности ренин-ангиотензиновой системы (прямо не коррелирует с изменением активности ренина в плазме крови).

Применение небиволола улучшает показатели системной и внутрисердечной гемодинамики. Небиволол урежает ЧСС и АД в покое и при физической нагрузке, уменьшает конечное диастолическое давление левого желудочка, снижает ОПСС, улучшает диастолическую функцию сердца (снижает давление наполнения), увеличивает фракцию выброса.

Снижая потребность миокарда в кислороде (урежение ЧСС, снижение преднагрузки и постнагрузки), уменьшает количество и тяжесть приступов стенокардии и повышает переносимость физической нагрузки.

Антиаритмическое действие обусловлено подавлением патологического автоматизма сердца (в т.ч. в патологическом очаге) и замедлением AV-проводимости.

Фармакокинетика

Всасывание

После приема внутрь небиволол быстро абсорбируются из ЖКТ. Прием пищи не влияет на абсорбцию, поэтому небиволол можно принимать независимо от приема пищи. Биодоступность составляет в среднем 12% у пациентов с "быстрым" метаболизмом и является почти полной у пациентов с "медленным" метаболизмом. Эффективность небиволола не зависит от скорости метаболизма.

Распределение

Клиренс в плазме крови у большинства пациентов (с "быстрым" метаболизмом) достигается в течение 24 ч, а для гидроксиметаболитов - через несколько суток. Концентрации в плазме крови 1-30 мкг/л пропорциональны дозе.

Связывание с белками плазмы крови (преимущественно с альбумином) для D-небиволола составляет 98.1%, а для L-небиволола – 97.9%.

Метаболизм

Небиволол активно метаболизируется, частично с образованием активных гидроксиметаболитов. Скорость метаболизма небиволола путем ароматического гидроксилирования генетически определена окислительным полиморфизмом и зависит от изофермента CYP2D6.

Выведение

Через неделю после введения 38% (количество неизмененного активного вещества составляет менее 0.5%) дозы выводится почками и 48% - через кишечник. У пациентов с "быстрым" метаболизмом значения Т1/2 энантиомеров небиволола из плазмы крови составляют в среднем 10 ч. У пациентов с "медленным" метаболизмом эти значения в 3-5 раз увеличиваются.

У пациентов с "быстрым" метаболизмом значения T1/2 гидроксиметаболитов обоих энантиомеров из плазмы крови составляют в среднем 24 ч, у пациентов с "медленным" метаболизмом эти значения приблизительно в 2 раза увеличиваются.

На фармакокинетику небиволола не влияет возраст и пол пациентов.
Дозировка

Невотенз следует принимать внутрь в одно и то же время суток независимо от приема пищи, не разжевывая и запивая достаточным количеством жидкости.

Артериальная гипертензия и ИБС

Средняя суточная доза составляет 5 мг 1 раз/сут. Оптимальный эффект становится выраженным через 1-2 недели лечения, а в ряде случаев - через 4 недели. Возможно применение препарата в виде монотерапии или в составе комбинированной терапии.

При необходимости суточную дозу можно увеличить до 10 мг (2 таб. по 5 мг в 1 прием). Максимальная суточная доза - 10 мг.

У пациентов с почечной недостаточностью, а также у пациентов пациентов пожилого возраста (старше 65 лет) начальная доза составляет 2.5 мг/сут (1/2 таб. по 5 мг). При необходимости дозу увеличивают до 5 мг.

При выраженных нарушениях функции почек (КК < 20 мл/мин) и у пациентов с тяжелыми заболеваниями печени максимальная суточная доза составляет 10 мг. Увеличение дозы у таких пациентов следует проводить с особой осторожностью.

Хроническая сердечная недостаточность

Лечение хронической сердечной недостаточности следует начинать с постепенного увеличения дозы до достижения индивидуальной оптимальной поддерживающей дозы.

Подбор дозы в начале лечения следует проводить по следующей схеме, выдерживая недельные интервалы и основываясь на переносимости этой дозы пациентом: Невотенз назначают в дозе 1.25 мг (1/4 таб.) 1 раз/сут, затем эту дозу можно увеличить сначала до 2.5-5 мг (1/2-1 таб.), а затем - до 10 мг (2 таб.) 1 раз/сут. Пациент должен находиться под контролем врача в течение 2 ч после приема первой дозы препарата, а также после каждого последующего увеличения дозы. Каждое увеличение дозы должно осуществляться не менее чем через 2 недели. Максимально рекомендованная доза препарата Невотенз при терапии хронической сердечной недостаточности составляет 10 мг 1 раз/сут. Во время титрования рекомендуется регулярный контроль АД, ЧСС и симптомов выраженности хронической сердечной недостаточности.

Во время фазы титрования в случае ухудшения течения хронической сердечной недостаточности или непереносимости препарата рекомендуется снизить дозу препарата Невотенз или в случае необходимости немедленно прекратить его прием (в случае ярко выраженной артериальной гипотензии, ухудшении течения хронической сердечной недостаточности с острым отеком легких, в случае развития кардиогенного шока, симптоматической брадикардии или при AV-блокаде).
Передозировка

Симптомы: выраженное снижение АД, выраженная брадикардия, AV-блокада, кардиогенный шок, острая сердечная недостаточность, остановка сердца, бронхоспазм, потеря сознания, кома, тошнота, рвота, цианоз.

Лечение: промывание желудка, прием активированного угля. В случае выраженного снижения АД необходимо придать пациенту горизонтальное положение с приподнятыми ногами, при необходимости в/в введении жидкости и вазопрессоров; в качестве последующих мер возможно введение 1-10 мг глюкагона.

При выраженной брадикардии вводят в/в 0.5-2 мг атропина, при отсутствии положительного эффекта возможна постановка трансвенозного искусственного водителя ритма.

При AV-блокаде II и III степени рекомендуется в/в введение бета-адреномиметиков, при их неэффективности следует рассмотреть вопрос о постановке искусственного водителя ритма. При сердечной недостаточности лечение начинают с введения сердечных гликозидов и диуретиков, при отсутствии эффекта целесообразно введение допамина, добутамина или вазодилататоров.

При бронхоспазме вводят в/в бета2-адреномиметики.

При желудочковой экстрасистолии - лидокаин (нельзя вводить антиаритмические средства класса I A).

При судорогах - в/в диазепам.

Лекарственное взаимодействие

В случае шока или артериальной гипотензии, вызванных приемом флоктафенина, бета-адреноблокаторы ослабляют компенсаторные механизмы сердечно-сосудистой системы.

При одновременном применении с сультопридом повышается риск развития желудочковой аритмии, особенно типа "пируэт".

При одновременном применении бета-адреноблокаторов с блокаторами медленных кальциевых каналов (БМКК) (верапамил и дилтиазем) усиливается отрицательное действие на сократимость миокарда и AV-проводимость. Противопоказано в/в введение верапамила на фоне приема небиволола.

При сочетании с гипотензивными средствами, нитроглицерином или БМКК может развиться выраженная артериальная гипотензия (особая осторожность необходима при сочетании с празозином).

При одновременном применении с антиаритмическими средствами I класса и с амиодароном возможно усиление отрицательного инотропного действия и удлинение времени проведения возбуждения по предсердиям.

При одновременном применении небиволола с сердечными гликозидами не выявлено усиления влияния на замедление AV-проводимости.

Одновременное применение небиволола и препаратов для общей анестезии может вызывать подавление рефлекторной тахикардии и увеличивать риск развития артериальной гипотензии.

Клинически значимого взаимодействия небиволола и НПВП не установлено. Ацетилсалициловая кислота в качестве антиагрегантного средства может применяться одновременно с небивололом.

Одновременное применение трициклических антидепрессантов, барбитуратов и производных фенотиазина может усиливать гипотензивное действие небиволола.

Фармакокинетическое взаимодействие

При одновременном применении с препаратами, ингибирующими обратный захват серотонина, или другими средствами, биотрансформирующимися с участием изофермента CYP2D6, метаболизм небиволола замедляется.

При одновременном применении небиволол не оказывал влияния на фармакокинетические параметры дигоксина.

При одновременном применении с циметидином концентрация небиволола в плазме крови увеличивается (данные о влиянии на фармакологические эффекты препарата отсутствуют).

Одновременное применение ранитидина не оказывало влияния на фармакокинетические параметры небиволола.

При одновременном применении небиволола с никардипином концентрации активных веществ в плазме крови несколько увеличивались, однако это не имеет клинического значения.

Одновременный прием этанола, фуросемида или гидрохлоротиазида не влиял на фармакокинетику небиволола.

Не установлено клинически значимого взаимодействия небиволола и варфарина.

При одновременном применении симпатомиметические средства подавляют активность небиволола.

Беременность и лактация

При беременности препарат назначают только по строгим показаниям, когда потенциальная польза для матери превышает риск для плода (в связи с возможным развитием у новорожденного брадикардии, артериальной гипотензии, гипогликемии и паралича дыхания). Лечение необходимо прерывать за 48-72 ч до родов. В тех случаях, когда это невозможно, необходимо обеспечивать строгое наблюдение за новорожденным в течение 48-72 ч после родоразрешения.

В экспериментальных исследованиях на животных показано, что небиволол выделяется с грудным молоком. Нет данных о выведении небивалола с грудным молоком. Поэтому препарат Невотенз не рекомендуется женщинам в период кормления грудью. Если применение препарата в период лактации необходимо, то грудное вскармливание необходимо прекратить.

Побочные действия

Со стороны нервной системы: головная боль, головокружение, повышенная утомляемость, парестезии, депрессия, снижение способности к концентрации внимания, сонливость, бессонница, кошмарные сновидения, галлюцинации, потеря сознания.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, запор, метеоризм, диарея, сухость слизистой оболочки полости рта.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: брадикардия, сердечная недостаточность, AV-блокада, ортостатическая гипотензия, нарушения периферического кровообращения (ощущение "холода" в конечностях, цианоз), одышка, нарушения ритма сердца, синдром Рейно, периферические отеки, кардиалгия, усугубление течения хронической сердечной недостаточности1, выраженное снижение АД.

Со стороны дыхательной системы: бронхоспазм (в т.ч. при отсутствии обструктивных заболеваний легких в анамнезе), бронхоспазм у пациентов с бронхиальной астмой или обструкцией дыхательных путей в анамнезе, ринит.

Дерматологические реакции: алопеция, фотодерматоз, гипергидроз, обострение течения псориаза.

Аллергические реакции: кожный зуд, сыпь эритематозного характера, ангионевротический отек, гиперемия кожных покровов.

Прочие: нарушения зрения (сухость глаз), нарушение потенции.

1 - Данный побочный эффект преимущественно возникает во время титрования дозы препарата
Условия и сроки хранения

Препарат следует хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 25°C. Срок годности - 3 года.

Показания

— артериальная гипертензия;

— ИБС: профилактика приступов стабильной стенокардии;

— хроническая сердечная недостаточность (в составе комбинированной терапии).

Противопоказания

— выраженные нарушения функции печени;

— острая сердечная недостаточность;

— хроническая сердечная недостаточность в стадии декомпенсации (требующая применения препаратов, обладающих инотропным эффектом);

— кардиогенный шок;

— СССУ, включая синоатриальную блокаду;

— AV-блокада II и III степени (без искусственного водителя ритма);

— бронхоспазм и бронхиальная астма;

— феохромоцитома (без одновременного применения альфа-адреноблокаторов);

— депрессия;

— метаболический ацидоз;

— выраженная брадикардия (ЧСС менее 50 уд./мин);

— выраженная артериальная гипотензия;

— тяжелые выраженные нарушения периферического кровообращения (перемежающаяся хромота, синдром Рейно);

— возраст до 18 лет;

— непереносимость лактозы, дефицит лактазы или синдром мальабсорбции глюкозы/галактозы;

— одновременный прием с флоктафенином, сультопридом;

— повышенная чувствительность к небивалолу и другим компонентам препарата.

С осторожностью следует применять препарат при выраженной почечной недостаточности (КК< 20 мл/мин), нарушениях функции печени, сахарном диабете, гипертиреозе, проведении десенсибилизирующей терапии, псориазе, AV-блокаде I степени, стенокардии Принцметала, ХОБЛ, у пациентов пожилого возраста (старше 65 лет).
Особые указания

Отмену бета-адреноблокаторов следует проводить постепенно, в течение 10 дней (до 2 недель у пациентов с ИБС).

Контроль АД и ЧСС в начале приема препарата должен быть ежедневным.

У пациентов пожилого возраста необходим контроль функции почек (1 раз в 4-5 месяцев).

При стенокардии напряжения необходимо, чтобы доза препарата обеспечивала ЧСС в покое в пределах 55-60 уд./мин, при нагрузке – не более 110 уд./мин.

Бета-адреноблокаторы могут вызывать брадикардию, поэтому дозу следует снизить, если ЧСС менее 50-55 уд./мин.

При решении вопроса о назначении препарата Невотенз пациентам с псориазом следует тщательно соотнести предполагаемую пользу от применения препарата и возможный риск обострения псориаза.

При проведении хирургических вмешательств следует предупредить врача-анестезиолога о том, что пациент принимает бета-адреноблокаторы.

Небиволол не влияет на уровень глюкозы у пациентов с сахарным диабетом. Тем не менее, следует соблюдать осторожность при лечении этих пациентов, поскольку Невотенз может маскировать определенные симптомы гипогликемии (например, тахикардию), вызванные применением гипогликемических средств.

У больных сахарным диабетом контроль содержания глюкозы в плазме крови следует проводить 1 раз в 4-5 месяцев.

Бета-адреноблокаторы следует применять с осторожностью у пациентов с ХОБЛ, поскольку возможно усиление бронхоспазма.

При гиперфункции щитовидной железы препарат нивелирует тахикардию.

Бета-адреноблокаторы могут повышать чувствительность к аллергенам и тяжесть анафилактических реакций.

Пациенты, пользующиеся контактными линзами, должны учитывать, что на фоне применения бета-адреноблокаторов возможно снижение продукции слезной жидкости.

Эффективность бета-адреноблокаторов у курящих пациентов ниже, чем у некурящих пациентов.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Исследовательские работы показали, что небиволол не оказывает влияния на скорость психомоторных реакций. Пилотам летного состава с артериальной гипертензии I степени (допущенным к летной работе) препарат назначают в начальной дозе 2.5 мг. В дальнейшем (не ранее, чем через 2 недели) при хорошей переносимости лечения и недостаточном контроле АД возможно повышение дозы на 2.5 мг. Рекомендуемая доза - 5 мг/сут. У некоторых пациентов возможно развитие побочных эффектов, чаще всего - головокружение, из-за пониженного АД. При возникновении подобных эффектов пациенту не следует управлять транспортными средствами или заниматься потенциально опасными видами деятельности, требующими особого внимания и быстроты психомоторных реакций. Данные эффекты возникают чаще всего сразу после начала лечения или при повышении дозы.
При нарушениях функции почек

С осторожностью следует применять препарат при выраженной почечной недостаточности (КК< 20 мл/мин).
При нарушениях функции печени

С осторожностью следует применять препарат при нарушениях функции печени.

Противопоказан при выраженных нарушениях функции печени.

------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

ВАЗОТЕНЗ

e2f1e.png


upacovki-44-960x750.jpg


Клинико-фармакологическая группа

Антагонист рецепторов ангиотензина II

Форма выпуска, состав и упаковка

Таблетки, покрытые оболочкой белого цвета, круглые, двояковыпуклые, с рисками с обеих сторон и боковыми рисками, с маркировками "3" с одной стороны от риски и "L" с другой стороны от риски.
1 таб.
лозартан калия 50 мг

Вспомогательные вещества: маннитол - 203.8 мг, целлюлоза микрокристаллическая - 81 мг, кроскармеллоза натрия - 14.38 мг, повидон К-30 - 7.22 мг, магния стеарат - 3.6 мг, гипромеллоза 6 - 4.44 мг, титана диоксид (Е171) - 0.92 мг, тальк - 0.92 мг, пропиленгликоль - 0.92 мг.

7 шт. - блистеры (2) - пачки картонные.
7 шт. - блистеры (4) - пачки картонные.
10 шт. - блистеры (1) - пачки картонные.
10 шт. - блистеры (3) - пачки картонные.
14 шт. - блистеры (1) - пачки картонные.
14 шт. - блистеры (2) - пачки картонные.

Таблетки, покрытые оболочкой белого цвета, овальные, двояковыпуклые, с риской с одной стороны и маркировкой "4L" - с другой, с боковыми рисками.
1 таб.
лозартан калия 100 мг

Вспомогательные вещества: маннитол - 407.6 мг, целлюлоза микрокристаллическая - 162 мг, кроскармеллоза натрия - 28.76 мг, повидон К-30 - 14.44 мг, магния стеарат - 7.2 мг, гипромеллоза 6 - 8.88 мг, титана диоксид (Е171) - 1.84 мг, тальк - 1.84 мг, пропиленгликоль - 1.84 мг.

7 шт. - блистеры (2) - пачки картонные.
7 шт. - блистеры (4) - пачки картонные.
10 шт. - блистеры (1) - пачки картонные.
10 шт. - блистеры (3) - пачки картонные.
14 шт. - блистеры (1) - пачки картонные.
14 шт. - блистеры (2) - пачки картонные.

Таблетки, покрытые оболочкой белого цвета, круглые, двояковыпуклые, с маркировкой "1L" с одной стороны.
1 таб.
лозартан калия 12.5 мг

Вспомогательные вещества: маннитол - 50.95 мг, целлюлоза микрокристаллическая - 20.25 мг, кроскармеллоза натрия - 3.595 мг, повидон К-30 - 1.805 мг, магния стеарат - 0.9 мг, гипромеллоза 6 - 1.11 мг, титана диоксид (Е171) - 0.23 мг, тальк - 0.23 мг, пропиленгликоль - 0.23 мг.

7 шт. - блистеры (2) - пачки картонные.
7 шт. - блистеры (4) - пачки картонные.
10 шт. - блистеры (1) - пачки картонные.
10 шт. - блистеры (3) - пачки картонные.
14 шт. - блистеры (1) - пачки картонные.
14 шт. - блистеры (2) - пачки картонные.

Таблетки, покрытые оболочкой белого цвета, круглые, двояковыпуклые, с маркировкой "2L" с одной стороны.
1 таб.
лозартан калия 25 мг

Вспомогательные вещества: маннитол - 101.9 мг, целлюлоза микрокристаллическая - 40.5 мг, кроскармеллоза натрия - 7.19 мг, повидон К-30 - 3.61 мг, магния стеарат - 1.8 мг, гипромеллоза 6 - 2.22 мг, титана диоксид (Е171) - 0.46 мг, тальк - 0.46 мг, пропиленгликоль - 0.46 мг.

7 шт. - блистеры (2) - пачки картонные.
7 шт. - блистеры (4) - пачки картонные.
10 шт. - блистеры (1) - пачки картонные.
10 шт. - блистеры (3) - пачки картонные.
14 шт. - блистеры (1) - пачки картонные.
14 шт. - блистеры (2) - пачки картонные.

Фармакологическое действие

Специфический антагонист рецепторов ангиотензина II (подтип AT1). He подавляет киназу II - фермент, разрушающий брадикинин. Снижает ОПСС, концентрацию в крови адреналина и альдостерона, АД, давление в малом круге кровообращения. Уменьшает постнагрузку, оказывает диуретический эффект. Препятствует развитию гипертрофии миокарда, повышает толерантность к физической нагрузке у пациентов с сердечной недостаточностью.

После однократного приема гипотензивное действие (уменьшается систолическое и диастолическое АД) достигает максимума через 6 ч, затем в течение 24 ч постепенно снижается.

Максимальный гипотензивный эффект достигается через 3-6 недель после начала приема препарата.

Фармакокинетика

Всасывание

Лозартан быстро абсорбируется из ЖКТ. Биодоступность - около 33%. Тmax лозартана достигается через 1 ч.

Метаболизм

Подвергается эффекту "первого прохождения" через печень, метаболизируется путем карбоксилирования при участии изофермента CYP2С9 с образованием активного метаболита. Тmax активного метаболита достигается через 3-4 ч. Связывание с белками плазмы крови - 99%.

Выведение

T1/2 лозартана составляет 1.5-2 ч, а его основного метаболита - 6-9 ч. Около 35% дозы выводится с мочой, около 60% - через кишечник.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Установлено, что концентрация лозартана в плазме крови у больных циррозом печени значительно увеличивается.

Дозировка

Препарат принимают внутрь, вне зависимости от приема пищи, кратность приема - 1 раз/сут.

При артериальной гипертензии средняя суточная доза составляет 50 мг. В отдельных случаях для достижения большего эффекта дозу увеличивают до 100 мг в 2 приема или 1 раз/сут.

При назначении препарата пациентам, получающим диуретики в высоких дозах, начальную дозу препарата Вазотенз следует снизить до 25 мг 1 раз/сут.

Начальная доза для пациентов с сердечной недостаточностью составляет 12.5 мг 1 раз/сут. Как правило, доза увеличивается с недельным интервалом (т.е. 12.5 мг/сут, 25 мг/сут и 50 мг/сут) до средней поддерживающей дозы 50 мг 1 раз/сут в зависимости от переносимости препарата пациентом.

Пациентам с нарушениями функции печени (в т.ч. с циррозом печени) следует назначать более низкие дозы Вазотенза.

У пациентов пожилого возраста, а также у больных с нарушениями функции почек, включая пациентов находящихся на диализе, нет необходимости в коррекции начальной дозы.

Передозировка

Симптомы: выраженное снижение АД, тахикардия, из-за парасимпатической (вагусной) стимуляции может появляться брадикардия.

Лечение: форсированный диурез, симптоматическая терапия; гемодиализ неэффективен.

Лекарственное взаимодействие

Не отмечено клинически значимого взаимодействия с гидрохлоротиазидом, дигоксином, непрямыми антикоагулянтами, циметидином, фенобарбиталом.

У пациентов с дегидратацией (предшествовавшее лечение диуретиками в высоких дозах) может возникать выраженное снижение АД.

Усиливает (взаимно) эффект других гипотензивных средств (мочегонных, бета-адреноблокаторов, симпатолитиков).

Повышает риск гиперкалиемии при совместном применении с калийсберегающими диуретиками и препаратами калия.

Беременность и лактация

Данных по применению лозартана при беременности нет. Однако известно, что препараты, воздействующие непосредственно на ренин-ангиотензиновую систему, при применении во II и III триместрах беременности, могут вызывать дефект развития или даже смерть развивающегося плода. Поэтому при возникновении беременности прием Вазотенза следует немедленно прекратить.

При назначении в период лактации следует принять решение о прекращении грудного вскармливания или о прекращении лечения Вазотензом.
Побочные действия

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: ≥1% - головокружение, астения, головная боль, утомляемость, бессонница; <1% - беспокойство, нарушение сна, сонливость, расстройства памяти, периферическая невропатия, парестезии, гипостезии, мигрень, тремор, атаксия, депрессия, синкопе.

Со стороны органов чувств: звон вушах, нарушение вкуса, изменение зрения, конъюнктивит.

Со стороны дыхательной системы: ≥1%- заложенность носа, кашель*, инфекции верхних дыхательных путей (повышенная температура тела, боль в горле, синусопатия*, синусит, фарингит); <1% - диспноэ, бронхит, ринит.

Со стороны пищеварительной системы: ≥1% - тошнота, диарея*, диспептические явления*, боль в животе; <1% - анорексия, сухость во рту, зубная боль, рвота, метеоризм, гастрит, запор.

Со стороны костно-мышечной системы: ≥1% - судороги, миалгия*, боль в спине, грудной клетке, ногах; <1% - артралгия, боль в плече, колене, артрит, фибромиалгия.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: ортостатическая гипотензия (дозозависимая), сердцебиение, тахи- или брадикардия, аритмии, стенокардия.

Со стороны мочеполовой системы: <1% - императивные позывы на мочеиспускание, инфекции мочевыводящих путей, нарушение функции почек, ослабление либидо, импотенция.

Дерматологические реакции: <1% - сухость кожи, эритема, приливы крови, фотосенсибилизация, повышенное потоотделение, алопеция.

Аллергические реакции: <1% - крапивница, сыпь, зуд, ангионевротический отек (в т.ч. лица, губ, глотки и/или языка).

Прочие: гиперкалиемия (калий сыворотки более 5.5 ммоль/л), анемия.

* Отмечены побочные эффекты, частота развития которых сопоставима с плацебо.

Связь побочных эффектов, встречающихся с частотой <1% случаев, с применением лозартана не доказана.

В большинстве случаев Вазотенз хорошо переносится, побочные эффекты носят преходящий характер и не требуют отмены препарата.

Условия и сроки хранения

Препарат следует хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 30°С. Срок годности - 2 года.

Показания

— артериальная гипертензия;

— хроническая сердечная недостаточность (в составе комбинированной терапии, при непереносимости или неэффективности терапии ингибиторами АПФ).

Противопоказания

— артериальная гипотензия;

— гиперкалиемия;

— дегидратация;

— беременность;

— период лактации (грудного вскармливания);

— возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены);

— повышенная чувствительность к компонентам препарата.

С осторожностью следует назначать препарат при печеночной недостаточности.

Особые указания

Необходимо проводить коррекцию дегидратации до назначения препарата Вазотенз или начинать лечение с применения препарата в более низкой дозе.

Препараты, оказывающие воздействие на ренин-ангиотензиновую систему, могут увеличивать концентрацию мочевины в крови и сывороточного креатинина у пациентов с билатеральным почечным стенозом или стенозом артерии единственной почки.

В период лечения следует регулярно контролировать концентрацию калия в крови, особенно у пациентов пожилого возраста, при нарушениях функции почек.

Препарат может назначаться с другими гипотензивными средствами.

Использование в педиатрии

Безопасность и эффективность применения препарата у детей не установлены.
При нарушениях функции почек

У больных с нарушениями функции почек, включая пациентов на диализе, нет необходимости в коррекции начальной дозы.
При нарушениях функции печени

Пациентам с нарушениями функции печени (в т.ч. с циррозом печени) следует назначать более низкие дозы Вазотенза.
«Кто владеет информацией – тот владеет миром»
Аватар пользователя
heartlink
Администратор
Администратор
 
Сообщений: 752
Зарегистрирован: 19 ноя 2010, 21:24
Откуда: г. Екатеринбург
Пункты репутации: 53

Re: Кардио-препараты фарм.компании Xanter Pharma

Сообщение heartlink » 26 фев 2016, 00:01

Опубликовано в журнале:
«РУССКИЙ МЕДИЦИНСКИЙ ЖУРНАЛ»; Кардиология; ТОМ 16; № 11

Антагонисты рецепторов ангиотензина в клинической практике

Н.Г. Булдакова
РГМУ

Во всех индустриально развитых странах основными причинами смерти населения являются хронические неинфекционные заболевания [1], среди которых лидирующее место занимают болезни системы кровообращения. Российская Федерация не является исключением, кроме того, именно в нашей стране сложилась крайне неблагоприятная ситуация в отношении сердечно-сосудистых заболеваний (CC3): по данным ВОЗ, Россия по смертности от ишемической болезни сердца (ИБС) и инсультов занимает одно из первых мест, причем смертность за последнее десятилетие увеличилась более чем в 1,5 раза, в то время как в странах Европы, США, Японии наблюдается снижение изначально более низких показателей [2]. В настоящее время, по данным Всероссийского научного общества кардиологов, в России от ССЗ ежегодно умирает более 1 миллиона человек. Среди важных причин этого явления - высокая распространенность факторов сердечно-сосудистого риска, и в первую очередь артериальной гипертензии [3].
Рядом крупных эпидемиологических исследований доказано, что риск развития инфаркта миокарда, инсульта и сердечной недостаточности прямо пропорционален уровню артериального давления (АД), причем взаимоотношение между уровнем АД и риском ССЗ и сердечно-сосудистой смертностью (ССС) является величиной постоянной и не зависит от других факторов риска. Риск развития артериальной гипертонии (АГ) у нормотоников 50 лет и старше превышает 90%, и ее распространенность в возрастной группе >60 лет достигает 50%. У людей 40-70 лет при увеличении систолического АД на 20 мм рт.ст. и диастолического АД на 10 мм рт.ст риск ССЗ и ССС возрастает вдвое [4]. Таким образом, очевидной представляется необходимость тщательного контроля АД. Общеизвестно, что у молодых людей АД необходимо снижать до 130/85 мм рт.ст., у пожилых - до 140/90 мм рт.ст. Для некоторых категорий пациентов существуют свои целевые уровни АД: для больных сахарным диабетом (СД) - 130/80 мм рт.ст., при заболеваниях почек с протеинурией - 125/75 мм рт.ст
Поскольку лечение АГ длительное, чаще всего пожизненное, важно применять гипотензивные средства, сочетающие высокую антигипертензивную эффективность, максимальную защиту органов-мишеней, низкую частоту побочных эффектов и удобство применения (то есть длительного действия). В настоящее время согласно рекомендациям экспертов препаратами выбора для лечения АГ являются тиазидные диуретики, ингибиторы АПФ, β-адреноблокаторы, антагонисты Са2+ и блокаторы ангиотензиновых рецепторов, а также их комбинации.
Антагонисты рецепторов ангиотензина II (АРА) -новое поколение антигипертензивных лекарственных средств, созданных примерно через десять лет после иАПФ, стали применяться в клинической практике позднее других классов препаратов. АРА были рекомендованы ВОЗМОГ для длительного лечения АГ в1999 г. С этого времени частота использования данного класса препаратов в кардиологической практике (и в первую очередь - среди пациентов с АГ и хронической сердечной недостаточностью) неуклонно росла.
Активное использование АРА в настоящем обусловлено рядом положительных эффектов, важнейшим из которых является их способность воздействия на патогенетические механизмы ССЗ. Действие АРА основано на торможении активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) на уровне ангиотензиновых рецепторов 1-го типа (АТ1-рецепторы), через которые реализуются негативные эффекты ангиотензина II [5]:
- вазоконстрикция и повышение АД;
- повышение секреции альдостерона и стимуляция реабсорбции натрия в почечных канальцах и кишечнике, задержка жидкости в организме;
- стимуляция пролиферации и миграции клеток (в том числе гладкомышечных клеток в сосудах и сердце) и ремоделирование сосудистой стенки, гипертрофия миокарда;
- увеличение синтеза вазопрессина и адреналина, активация симпато-адреналовой системы;
- снижение эндотелиальной функции и усиление транспорта липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) в сосудистую стенку;
- повышение чувствительности барорецепторов, повышение гликогенолиза и глюконеогенеза;
- вазоконстрикция приносящих и в еще большей степени выносящих артериол почечных клубочков, снижение почечного кровотока и др.
Еще в конце 1980-х гг. было установлено, что лищь 15-25% ангиотензина II образуется под влиянием АПФ. Продукцию же основного количества этого вазоактивного гормона катализирует ряд других ферментов, которые активируются при использовании иАПФ, что объясняет невозможность полной блокады образования ангиотензина II, формирование альтернативных путей его образования, возникновение эффекта «ускользания» и недостаточной терапевтической эффективности при лечении данным классом препаратов. В то же время АРА ликвидируют неблагоприятные гемодинамические эффекты ангиотензина II вне зависимости от пути образования последнего и не подавляя активность ренина. Последнее свойство крайне важно, поскольку известно, что высвобождение ренина контролируется по принципу обратной отрицательной связи АТ1-рецепторами на клетках юкстагломерулярного аппарата: при стимуляции рецепторов ингибируется синтез ренина. А значит, использование АРА не только не препятствует ингибированию ренина, но способствует увеличению его концентрации и, следовательно, количества ангиотензина—II, который в условиях блокады АТ1-рецепторов начинает воздействовать на АТ2-рецепторы. При этом реализуются благоприятные эффекты: вазодилатация и стимуляция дифференцировки клеток, регенерации тканей, апоптоза, подавление клеточного роста (в том числе торможение гипертрофии кардиомиоцитов, пролиферации фибробластов) через повышенный синтез оксида азота (NO) и систему брадикинина [6]. Стимуляция АТ2-рецепторов в почечных клубочках приводит к увеличению эффективного почечного плазмотока. Также доказаны важные эффекты АТ2-рецепторов при инфаркте миокарда и при нейрорегенерации [7]. Именно в сохранении функции АТ2-рецепторов заключается принципиальное отличие между АРА и иАПФ.
В настоящее время на разных этапах клинической оценки находятся несколько АРА. По химической структуре их можно отнести к 3 группам: бифенил-тетразолы (лозартан и его производные - ирбесартан, кандесартан); небифениловые нететразолоновые производные (эпросартан); небифениловые производные тетразола (телмисартан) и негетероциклические соединения (валсартан). В зависимости от характера взаимодействия с рецепторами выделяют конкурентные или преодолимые (surmountable) АРА, обратимо связывающиеся с рецепторами и вытесняющиеся из этой связи избытком ангиотензина II (лозартан, эпрозартан, тазосартан), и неконкурентные или непреодолимые (insurmountable) АРА, необратимо связывающиеся с рецепторами и не вытесняющиеся избытком ангиотензина II (валсартан, ирбесартан, кандесартан, телмисартан). Но в связи с появлением новых данных все АРА рассматриваются как конкурентные, различие же состоит в скорости диссоциации, поэтому выделяют препараты с быстро обратимой (rapidly reversible) блокадой - лозартан, эпросартан и тазосартан, и медленно обратимой (slowly reversible) блокадой -все остальные АРА. Также некоторые препараты данной группы обладают самостоятельной фармакологической активностью (валсартан, ирбесартан), другие становятся активными после метаболических превращений в печени (лозартан, тазосартан). АРА можно разделить на селективные и неселективные в зависимости от их действия на различные виды рецепторов ангиотензина. Первым неселективным АРА был пептидный аналог АТ II саралазин, синтезированный в 1982 году, и сарил. Однако в клинической практике используются только непептидные селективные АРА длительного действия [8].
Первым и наиболее известным непептидным АРА является лозартан (например, Вазотенз компании Актавис). Фармакологические характеристики АРА имеют значительные отличия, что влияет на продолжительность их действия, эффективность контроля АД и защитные свойства в отношении ССС. Лозартан (Вазотенз) обладает благоприятным профилем: он блокирует АТ1-рецепторы в 3-10 тыс. раз сильнее, чем АТ2-рецепторы, больше других препаратов этой группы блокирует рецепторы тромбоксана-А2 тромбоцитов и гладких мышц, обладает уникальной способностью увеличивать почечную экскрецию мочевой кислоты [9]. Биодоступность лозартана (Вазотенза) при приеме внутрь составляет всего 33%. В слизистой оболочке кишечника и печени он при участии изоферментов цитохрома Р-450 3А4 и 2С9 преобразуется в активный метаболит EXP-3174, который по своей фармакодинамической активности и продолжительности действия превосходит исходный препарат. Лозартан относится к препаратам с малым периодом полувыведения (1,3-2,5 часов), причем через почки выводится до 30-40% вещества E-3174. В связи с наличием печеночного метаболизма лозартан (для избегания снижения его эффективности и изменения фармакокинетики) следует с осторожностью применять с флуконазолом, флувастатином, эритромицином и при потреблении грейпфрутового сока. Однако для лозартана не характерны клинически значимые взаимодействия с кардиотропными лекарственными средствами (гидрохлортиазидом, варфарином и дигоксином).
Гипотензивный эффект лозартана и других представителей АРА изучены в ряде исследований. Так, установлено, что препараты данного класса уменьшают систолическое и диастолическое АД на 50-70% на протяжении 24 ч (на следующий день после приема препаратов степень снижения АД составляет 60-75% от максимального эффекта). Стойкий гипотензивный эффект развивается через 3-4 недели курсовой терапии. Причем данные препараты не изменяют нормальное АД (отсутствует гипотензивное действие брадикинина) [9]. Однако наряду с гипотензивным эффектом важным представляется способность АРА влиять на риск развития кардиоваскулярных осложнений в сравнении с другими классами антигипертензивных препаратов. Именно этому вопросу посвящены крупные рандомизированные международные исследования.
В исследовании LIFE среди 9193 пациентов с диастолическим АД 95-115 мм рт.ст. и/или систолическим АД 160-200 мм рт.ст. и наличием ЭКГ-критериев гипертрофии миокарда левого желудочка (ГЛЖ) изучался лозартан 50 мг против атенолола 50 мг. Пятилетнее наблюдение показало, что в группе лозартана по сравнению с группой атенолола наблюдалось 13%-е снижение основных сердечно-сосудистых событий (первичная конечная точка) без различий в риске развития инфаркта миокарда (ИМ), но с 25%-ным различием в частоте инсультов. Причем в группе лозартана отмечалась более выраженная регрессия ГЛЖ по данным ЭКГ [10]. По данным исследования CATCH (Candesartan Assessment in the Treatment of Cardiac Hypertrophy), АРА кандесартан не уступает эналаприлу по способности вызывать регресс гипертрофии миокарда [11].
В исследовании SCOPE среди больных пожилого возраста (70-89 лет) с АГ выявлена статистически значимая разница в частоте развития нефатальных инсультов между группами кандесартана и плацебо (на 27,8% реже в группе кандесартана, р=0,04) [12]. В исследовании MOSES [13] впервые проводилась сравнительная оценка гипотензивных препаратов во вторичной профилактике нарушений мозгового кровообращения, в котором АРА эпросартан сравнивался с антагонистом кальция нитрендипином. Наблюдение в течение 2,5 лет показало, что при одинаковом уровне АД лечение эпросартаном достоверно снизило (на 31%) риск развития кардиоваскулярных событий, частота же инсульта снижалась только с учетом повторно возникших инсультов у одного и того же больного.
АРА вошли в Европейские и отечественные рекомендации по лечению хронической сердечной недостаточности (ХСН). Крупное исследование Val-HeFT [Cohn J.N., 2003] было посвящено изучению влиянию валсартана (против плацебо) на смертность и качество жизни у больных ХСН. По результатам, общая смертность была сходной в группе валсартана и плацебо, однако другая конечная точка продемонстрировала достоверное преимущество в группе валсартана (снижение на 13,2% риска смертности и заболеваемости). Частота госпитализаций по причине усиления симптомов ХСН снизилась в группе валсартана на 27,5%. Также выявлено благоприятное действие валсартана на ряд вторичных точек: достоверно улучшилось качество жизни, увеличилась фракция выброса и уменьшились размеры левого желудочка, уменьшилась выраженность симптомов ХСН, изменилось содержание нейрогормонов (снизилось содержание в плазме крови норадреналина, предсердного натрийуретического пептида и альдостерона) и др.
В исследовании ELITE изучалось влияние длительного приема лозартана (50 мг 1 раз в сутки) или каптоприла (50 мг 3 раза в сутки) на функцию почек у пожилых больных ХСН. Через 48 недель лечения существенных различий в частоте нарушения функционального состояния почек в обеих группах выявлено не было. Однако лечение лозартаном лучше переносилось и сопровождалось достоверно меньшей смертностью (4,8% против 8,7%). По результатам ELITE II по основным конечным точкам (общая смертность, внезапная смерть + успешные реанимации, общая смертность + госпитализация) достоверных различий между группами больных ХСН, леченных иАПФ и АРА, не было. Подтвердились лучшая безопасность и переносимость лозартана: отмена препарата у 9,4% больных по сравнению с 14,5% в группе принимавших каптоприл, р<0,01; кашель наблюдался у 15,9% больных в группе каптоприла и у 8,6% в группе лозартана (р<0,001) [4].
Важно, чтобы применение антигипертензивных средств не ассоциировалось с увеличением риска развития сахарного диабета. Проведенный анализ данных ранее завершившихся клинических исследований SHEP и MRC показал, что по сравнению с плацебо лечение диуретиками и β-блокаторами связано со значительно большей частотой развития СД. Мета-анализ 22 клинических исследований 2007 г. установил, что ассоциация антигипертензивных препаратов с риском развития СД самая низкая для АРА и ингибиторов АПФ, далее для антагонистов кальция, β-блокаторов и диуретиков [14]. Поэтому очевидным представляется факт, что назначение АРА предпочтительно для профилактики развития новых случаев СД у леченных больных АГ, особенно у лиц с метаболическими нарушениями.
Другим важным свойством АРА, и в частности лозартана, является нефропротективное действие, которое изучалось в нескольких плацебо-контролируемых исследованиях. Установлено, что этот класс препаратов задерживает развитие конечной стадии почечной недостаточности или значительное увеличение сывороточного креатинина и снижает или предупреждает развитие микроальбуминурии или протеинурии у больных как с диабетической, так и с недиабетической нефропатией [15,16]. Причем по способности снижать экскрецию белка, чему в последнее время уделяется значительное внимание, АРА превосходят β-блокаторы, антагонисты кальция и диуретики. В исследовании MARVAL [17] изучалось влияние валсартана (против амлодипина) на микроальбуминурию у больных СД 2 типа. Установлено, что при сходном уровне АД альбуминурия в группе валсартана после 24 недель лечения снизилась на 44% (против 8% в группе амлодипина, p<0,001). Нормоальбуминурия была достигнута в 29,9% в группе валсартана против 14,5% в группе амлодипина (p=0,001).
В исследовании RENAAL (The Reduction of Endpoints in NIDDM with the Angiotensin II Antagonist Losartan) показано, что в группе лозартана в сравнении с плацебо отмечено снижение протеинурии на 35%, снижение риска удвоения сывороточного креатинина на 25%, а также снижение на 28% риска развития терминальной почечной недостаточности. [18]
Кроме органопротективных свойств АРА, обращает на себя внимание их способность улучшать функцию эндотелия, которая нарушена у больных АГ и гиперлипидемией, СД 2 типа и ишемической болезнью сердца. Именно эндотелиальная дисфункция является одним из важнейших патофизиологических механизмов, лежащих в основе атеросклеротического процесса, и важным прогностическим фактором. Антивоспалительная активность АРА (снижение С-реактивного белка, фактора некроза опухоли-альфа, интерлейкина-6, молекул адгезии ICAM-1 и VCAM-1) уже доказана у больных с АГ и микровоспалением [9,19]. Сейчас проходит большое международное исследование MORE по оценке влияния АРА на атеросклеротическое поражение сонных артерий у больных АГ с повышенным риском сердечно-сосудистых осложнений [20].
АРА отличаются хорошей переносимостью. Известно, что побочные эффекты могут ограничивать приверженность больных лечению и снижать общую эффективность терапии. Поэтому важно, что частота развития побочных эффектов при приеме АРА такая же, как и при использовании плацебо, и процент пациентов, продолжающих антигипертензивную терапию АРА в течение 2 лет, значительно выше, чем другими препаратами [21]. Из известных побочных эффектов можно назвать головные боли, головокружение, слабость, инфекции верхних дыхательных путей, миалгии, анемию. В связи с отсутствием действия АРА на уровень брадикинина, значительно снижается частота возникновения нежелательных явлений, свойственных иАПФ, таких как сухой кашель (3% для АРА) и ангионевротический отек, и в то же время снижается риск развития почечных осложнений терапии иАПФ (снижение скорости клубочковой фильтрации и повышение уровня креатинина сыворотки и гиперкалиемии). Благодаря длительному действию препаратов и их активных метаболитов после прекращения терапии не возникает синдром отдачи.
Помимо возможности приема 1 раз в сутки, удобство использования лозартана заключается в отсутствии зависимости от приема пищи. Еще одним благоприятным свойством лозартана является способность уменьшать половую дисфункцию и улучшать качество жизни у мужчин с гипертонией, что было доказано J. Caro, J. Vidal, J. Vicente et al. [22]. Это важно, поскольку частота сексуальных расстройств, связанных с использованием гипотензивных средств, достигает 86,4%.
Помимо общепринятых показаний к назначению АРА (артериальная гипертензия, ХСН, диабетическая нефропатия), на сегодняшний день изучаются перспективы их применения при остром инфаркте миокарда и для профилактики артериальной гипертензии у людей с повышенным нормальным АД, а также при мерцательной аритмии. Если раньше АРА чаще использовали в случае непереносимости больными иАПФ, на основании результатов проведенных исследований, доказавших гипотензивный, органопротективный эффекты АРА, их благоприятный метаболический профиль и профиль безопасности, способность вызывать регресс ГЛЖ, улучшать функцию эндотелия, подавлять воспаление и ремоделирование в сосудистой стенке, в настоящее время данный класс препаратов и, в частности, лозартан (Вазотенз), может использоваться в качестве средств первого ряда.
Литература
1. Оганов Р.Г., Масленникова Г.Я., Шальнова С.А., Деев А.Д. Значение сердечно-сосудистых и других неинфекционных заболеваний для здоровья населения России. Профилактика заболеваний и укрепление здоровья 2002;2:3-7.
2. WHO/Europe, HFA Database, June 2002.
3. Кукес В.Г., Семенов А.В., Сычев Д.А, Проблемы взаимодействия лекарственных средств в кардиологической практике: антигипертензивные и гиполипидемические препараты , РМЖ №20, 2006г, стр.1423-1428
4. Кисляк О.А, Блокаторы ангиотензиновых рецепторов: современные подходы к лечению артериальной гипертензии, РМЖ том 12 №15ю 935-941
5. Shusterman N.H. Safety and efficacy of eprosartan? A new angiotensin II receptor blocker//Am. Heart J. 1999, Vol 138: N3, Part2, S238-245.
6. Чазова И.Е. Двойная блокада ренин-ангиотензиновой системы: новые возможности в лечении сердечно-сосудистых заболеваний. // Consilium Medicum. 2007; т.9, № 5.
7. Lucius R., Galliant S., Busche S. Et al. Beyond blood pressure: new roles for angiotensin II. Cell Mol Life Sci vol. 56, 1999, p. 1008-1019.
8. Сидоренко Б.А., Преображенский Д.В. Блокаторы АТ1-ангиотензиновых рецепторов. М.: ЗАО «Информатик», 2001
9. Илларионова Т.С., Стуров Н.В., Чельцов В.В., Препараты, применяемые для лечения гипертонической болезни, РМЖ том 15, № 28 2124-2130
10. Dahlof B, Devereux RB, Kjeldsen SE, et al. Cardiovascular morbidity and mortality in the Losartan Intervention for Endpoint reduction in hypertension study (LIFE): a randomized trial against atenolol. Lancet 2002; 359:995-1003.
11. Cuspidi C, Muiesan ML, Valagussa L. Comparative effects of candesartan and enalapril on left ventricular hypertrophy in patients with essential hypertension: the candesartan assessment in the treatment of cardiac hypertrophy (CATCH) study. J Hypertens 2002; 20 (11): 2293-300.
12. Skoog I., Lithell H., Hansson L. Et al. Effect of baseline cognitive function and antihypertensive treatment on cognitive and cardiovascular outcomes: Study on cognition and prognosis in the elderly (SCOPE) //Am. J. Hypertens. 2005. - Vol. 18. - P. 1052-1059.
13. Schrader J, Luders S, Kulschewski A et al. Mortality and morbidity after stroke, Eprosartan compared with Nitrendipine for secondary prevention. Principal results of a prospective randomised controlled study (MOSES). // Stroke 2005. - Vol. 36. - P.1218-1226.
14. Elliott WJ, Meyer PM. Incident diabetes clinical trials of antihypertensive drugs: a network meta-analysis. Lancet 2007; 369:201-207.
15. 2003 European Society of Hypertension - European Society of Cardiology guidelines for the management of arterial hypertension. Guidelines Committee. J Hypertens 2003; 21:1011 - 1053.
16. The Task Force for the management of arterial hypertension of the European Society of Hypertension and of the European Society of Cardiolody. 2007 Guidelines for the management of arterial hypertension. J Hypertens 2007; 25: 1105-1187.
17. Viberti G, Wheeldon NM, MicroAlbuminuria Reduction Wth VALsartan (MARVAL) Study Investigators Microalbuminuria reduction with valsartan in patients with type 2 diabetes mellitus: a blood pressure-independent effect. Circulation 2002; 106:672-678.
18. Mohanram A, Zhang Z, Shahinfar S, et al.: Anemia and end-stage renal disease in patients with type 2 diabetes and nephropathy. Kidney Int 2004, 66:1131-1138.
19. Hornig B. Effects of AT,-receptor blockade on endothelial dysfunction// 2nd Intern. Forum on angiotenzin II receptor antagonism. - Monte-Carlo, 2001- absti - p. 18-19.
20. Zannad F, Fay R. Blood pressure-lowering efficacy of olmesartan relative to other angiotensin II receptor antagonists: an overview of randomized controlled studies. Fundamental&Clinical Pharmacology 2007; 21: 181-190.
21. Карпов Ю.А., Европейские рекомендации по артериальной гипертонии 2007г.: блокаторы ангиотензиновых рецепторов усиливают позиции, РМЖ том 15, № 20 б 1434-1440
22. Caro J., Vidal J., Vicente J. et al. Sexual dysfunction in hypertensive patients treated with losartan. // J Med Sci, 2001; 321:336-41.
«Кто владеет информацией – тот владеет миром»
Аватар пользователя
heartlink
Администратор
Администратор
 
Сообщений: 752
Зарегистрирован: 19 ноя 2010, 21:24
Откуда: г. Екатеринбург
Пункты репутации: 53

Re: Кардио-препараты фарм.компании Xanter Pharma (Ксантер)

Сообщение heartlink » 26 фев 2016, 00:02

Опубликовано в журнале:
«РУССКИЙ МЕДИЦИНСКИЙ ЖУРНАЛ»; Кардиология; ТОМ 17; № 9

Органопротективные возможности и безопасность блокаторов рецепторов ангиотензина II

профессор О.А. Цветкова, М.Х. Мустафина
ММА имени И.М. Сеченова

Во всех индустриально развитых странах основными причинами смерти населения являются хронические неинфекционные заболевания [4], среди которых лидируют болезни системы кровообращения. Россия не является исключением, кроме того, именно в нашей стране сложилась крайне неблагоприятная ситуация в отношении сердечно-сосудистых заболеваний (CC3): по данным ВОЗ, Россия по смертности от ишемической болезни сердца (ИБС) и инсультов занимает одно из первых мест, причем смертность за последнее десятилетие увеличилась более чем в 1,5 раза, в то время как в странах Европы, США, Японии наблюдается снижение изначально более низких показателей [22]. В настоящее время, по данным Всероссийского научного общества кардиологов, в России от ССЗ ежегодно умирает более 1 млн. человек. Среди важных причин этого явления - высокая распространенность факторов сердечно-сосудистого риска, и в первую очередь артериальной гипертензии [2]. В ряде крупных эпидемиологических исследований доказано, что риск развития инфаркта миокарда, инсульта и сердечной недостаточности прямо пропорционален уровню артериального давления (АД), причем взаимоотношение между уровнем АД и риском ССЗ и сердечно-сосудистой смертностью (ССС) является величиной постоянной и не зависит от других факторов риска. Таким образом, очевидной представляется необходимость тщательного контроля АД. Общеизвестно, что у молодых людей АД необходимо снижать до 130/85 мм рт.ст., у пожилых - до 140/90 мм рт.ст. Для некоторых категорий пациентов существуют свои целевые уровни АД: для больных сахарным диабетом (СД) - 130/80 мм рт.ст., при заболеваниях почек с протеинурией - 125/75 мм рт.ст. Поскольку лечение АГ длительное, чаще всего пожизненное, важно применять гипотензивные средства, сочетающие высокую антигипертензивную эффективность, максимальную защиту органов-мишеней, низкую частоту побочных эффектов и удобство применения (то есть длительного действия).
В настоящее время согласно рекомендациям экспертов препаратами выбора для лечения АГ являются тиазидные диуретики, ингибиторы АПФ, β-адреноблокаторы, антагонисты Са2+ и блокаторы ангиотензиновых рецепторов (БРА), а также их комбинации.
Антагонисты рецепторов ангиотензина II (БРА) - новое поколение антигипертензивных лекарственных средств, созданных примерно через 10 лет после появления ингибитора АПФ, стали применяться в клинической практике позднее других классов препаратов.
Вопреки общераспространенному мнению, первым был синтезирован вовсе не ингибитор АПФ, а блокатор ангиотензиновых рецепторов саралазин [D. Pals с соавт.]. Саралазин является веществом, структурно сходным с ангиотензином II, и действует, как конкурентный ингибитор АТ-рецепторов. Он не получил особого распространения, так как может вводиться только парентерально, а продолжительность его действия слишком мала и эффект подчас непредсказуем. Долгие годы он присутствовал в учебниках, как единственный и экзотический представитель группы БРА, демонстрируя достижение экспериментальной фармакологии в ее стремлении «победить» РААС [7]. Первым средством, которое действительно оказывало значимое действие на РААС, был ингибитор АПФ каптоприл, синтезированный в 1975 году и впервые примененный в клинической практике в 1979 году. Примечательно, что в первую очередь его гипотензивный эффект сравнивался с саралазином.
БРА были рекомендованы ВОЗМОГ для длительного лечения АГ в 1999 г. С этого времени частота использования данного класса препаратов в кардиологической практике (и в первую очередь - среди пациентов с АГ и хронической сердечной недостаточностью) неуклонно росла.
Второй препарат в группе БРА - лозартан был синтезирован лишь в конце 90-х годов XX века [D. Carini, J. Duncia]. Он является имидазоловым, а не пептидным производным и обладает высокой избирательностью к АТ1-рецепторам. В дальнейшем были созданы другие непептидные БРА, названные впоследствии сартанами, обладающие определенными преимуществами при лечении CC3, но лозартан (Вазотенз) и по сей день является широко применяемым препаратом. Это обусловлено как тем, что он наиболее изучен, так и тем, что для него показаны некоторые «особые» эффекты. В настоящее время группа БРА представлена четырьмя подгруппами, различающимися по химической структуре:
• бифениловые производные тетразола (лозартан, ирбесартан, кандесартан);
• небифениловые производные тетразола (телми-сартан);
• небифениловые нететразолы (эпросартан);
• негетероциклические соединения (валсартан).
Лозартан и кандесартан являются пролекарствами и действуют через свои активные метаболиты, образующиеся после превращения в печени. Остальные препараты являются непосредственно активными формами. БРА различаются также по характеру связывания с рецепторами. Лозартан, валсартан, ирбесартан, кандесартан, телмисартан действуют на АТ-рецепторы, как неконкурентные антагонисты ангиотензина II, а эпросартан и тазосартан, напротив, являются конкурентными антагонистами ангиотензина II. Для всех БРА характерна высокая аффинность к АТ-рецептору, превышающая таковую ангиотензина II в тысячи раз. Возможно, особенности метаболизма и фармакологии и обусловливают различия в действии препаратов на организм, в частности, то, что некоторые эффекты какого-либо отдельного препарата нельзя перенести на группу в целом. Какие клинические эффекты присущи сартанам и делают их в настоящее время одной из самых перспективных групп в кардиологии и не только?
Гипотензивный эффект
Гипотензивное действие напрямую вытекает из механизма действия сартанов, и поэтому АГ является первым и основным показанием к применению БРА.
Многочисленные крупные рандомизированные клинические исследования показали, что каких-либо значительных преимуществ любой класс из 6 рекомендуемых ВОЗ антигипертензивных препаратов не имеет.
Самое главное преимущество БРА - это значительно лучшая переносимость. Они значительно реже вызывают гипотензию и коллаптоидные реакции, чем другие классы антигипертензивных препаратов. БРА являются метаболически нейтральными, не влияют на сердечный ритм, бронхиальную проходимость, эректильную функцию по сравнению с такими лидерами в лечении АГ, как β-адреноблокаторы. При соотнесении нежелательных эффектов у основных их конкурентов - ингибиторов АПФ отмечается значительно более частое развитие кашля, гиперкалиемии и ангионевротического отека.
Чаще всего сартаны сравнивают по эффективности со своими основными конкурентами по действию на РААС - ингибиторами АПФ. Результаты множества клинических исследований неоднозначны. Однако систематический обзор, проведенный D.B. Matchar и соавт., 2008 [14], показал сопоставимое снижение АД при долгосрочной терапии БРА и ингибиторами АПФ, в том числе при монотерапии. Не было выявлено также выраженных различий при развитии основных сердечно-сосудистых событий (инфаркта, инсульта, СН). Также не выявлено достоверной разницы между БРА и иАПФ по влиянию на качество жизни, уровню липидов, гипертрофию левого желудочка и его систолическую функцию, частоту развития сахарного диабета и эффективность при нефропатии. Необходимо отметить, что при применении ингибиторов АПФ была зафиксирована более высокая частота развития кашля по сравнению с БРА (9,9 и 3,2% соответственно), что приводило и к более частому отказу от лечения [14].
Кардио- и сосудистопротективное действие
Под органопротекцией традиционно понимается торможение гипертрофии и ремоделирования ЛЖ, предотвращение и торможение прогрессирования микроальбуминурии (МАУ) у больных АГ без СД 2 типа, предотвращение и замедление прогрессии протеинурии и хронической почечной недостаточности у больных АГ с СД 2 типа, а также предотвращение нарушений внутримозговой гемодинамики и связанных с этим дегенеративных процессов в ткани головного мозга. Когда же понятие органопротекции распространяют на сосудистое русло, обычно имеют в виду торможение прогрессии атеросклероза. Безусловно, атеросклероз артериальных сосудов в значительной степени ускоряется при наличии АГ и сам, в свою очередь, способствует ее развитию. Однако следует учитывать, что АГ не является облигатным условием прогрессии атеросклероза, а ее развитие в пожилом возрасте связано не столько с атеросклеротическим поражением артерий, сколько с инволютивными склеродегенеративными изменениями эластических сосудов и, конечно, с наличием дисфункции эндотелия и гипертрофии гладкомышечных клеток резистивных сосудов.
Инволютивные склеродегенеративные изменения и атеросклеротическое поражение эластических сосудов являются главными причинами повышения жесткости сосудистого русла, что, в свою очередь, приводит к увеличению скорости прямой и отраженной от периферии пульсовых волн. Преждевременное (не в диастолу, а уже в систолу) возвращение отраженной пульсовой волны, как известно, приводит к увеличению систолического АД и, соответственно, к снижению диастолического АД. Следствием этого является увеличение пульсового АД, которое по современным представлениям является главным гемодинамическим предиктором развития всех сердечно-сосудистых осложнений. Высокое пульсовое АД приводит к гипертрофии ЛЖ и усилению гемодинамической нагрузки на стенки кондуитных и резистивных сосудов. При этом уменьшение диастолического АД ухудшает кровоснабжение миокарда, а увеличенный перепад АД снижает эффективность кровоснабжения головного мозга и внутренних органов, а также не способствует сохранению стабильного кровотока на уровне микроциркуляции.
В связи с этими фактами в последние несколько лет изучается вопрос о способности антигипертензивных препаратов влиять на снижение жесткости эластических сосудов. И БРА (в частности, лозартан) оказались одним из первых классов препаратов, доказавших в рандомизированных исследованиях наличие таких свойств. Речь идет об исследовании LIFE, в котором изучались гипотензивные и органопротективные свойства лозартана и атенолола [1].
Как известно, в этом исследовании было обнаружено, что при равной степени снижения АД (30,2/16,6 и 29,1/16,8 мм рт. ст. соответственно для лозартана и атенолола) в группе больных, получавших БРА, на 13% (р=0,021) реже имела место вероятность развития сердечно-сосудистых осложнений и смерти (первичная конечная точка), а также на 24,9% (р=0,001) - инсульта. Организаторы исследования в качестве главного объяснения этого феномена приводят такие аргументы, как наличие у БРА специфических протективных тканевых эффектов, не связанных с уровнем АД, а также с большей степенью регресса гипертрофии ЛЖ на фоне приема лозартана (р<0,0001 для индекса Соколова-Лайона и для Корнельского произведения) [8]. Это вполне вероятно, так как известно, что гипертрофия ЛЖ является независимым серьезным фактором риска сердечно-сосудистых осложнений [5].
Но не менее существенным выглядит еще одно объяснение более высокой степени клинической эффективности лозартана, в том числе и в отношении способности снижать степень гипертрофии ЛЖ. В субисследовании, проведенном в рамках исследования LIFE, с помощью усовершенствованного метода сфигмографии было показано, что лозартан снижает систолическое АД в аорте на 40 мм рт.ст., а атенолол на 28 мм рт.ст. Также впечатляющей выглядит разница и в степени снижения пульсового АД в аорте - 28 и 11 мм рт.ст. соответственно [16]. Автор статьи объясняет этот эффект большей способностью лозартана уменьшать величину отраженной от периферии пульсовой волны, как один из основных критериев жесткости сосудистой стенки. То есть речь идет о способности БРА (лозартана, в частности) улучшать упруго-эластические свойства сосудов - иными словами, выступать в качестве истинного органопротектора сосудистой стенки.
Антидиабетическое действие
До недавнего времени не было данных, касающихся влияния БРА на возникновение сахарного диабета. Недавно завершено три крупных исследования, которые дали однозначный ответ на вопрос, способны ли БРА затормозить возникновение сахарного диабета 2 типа. Это крупные рандомизированные исследования LIFE (2000 г.), SCOPE (2003 г.) и CHARM (2003 г.). В исследовании LIFE показано, что у пожилых больных АГ получающих лозартан, вероятность возникновения сахарного диабета достоверно (на 25%) ниже, чем среди получающих кардиоселективный β-адреноблокатор. В исследовании SCOPE у пожилых больных АГ выявлено значительное, но статистически недостоверное снижение риска возникновении сахарного диабета 2 типа (на 20%) при лечении кандесартаном по сравнению с контрольной группой, многие больные в которой, помимо плацебо, по этическим соображениям получали другие антигипертензивные препараты (наиболее часто диуретики, β-адреноблокаторы или антагонисты кальция). Наконец, в плацебо-контролируемом исследовании CHARM у больных ХСН вероятность возникновения сахарного диабета 2 типа достоверно (на 22%) снизилась под влиянием лечения кандесартаном.
Таким образом, имеются бесспорные доказательства, что БРА способны значительно затормозить возникновение сахарного диабета 2 типа у больных АГ или ХСН.
Нефропротективное действие
Протеинурия и микроальбуминурия являются прогностически неблагоприятными состояниями, свидетельствующими о прогрессировании поражения почек и развития хронической почечной недостаточности. У пациентов с нефропатией при сахарном диабете, при поражении почек в рамках АГ и других состояний уменьшение протеинурии отдаляет развитие неблагоприятных исходов, в частности - потребности в гемодиализе. В настоящее время нефропротективный эффект ингибиторов АПФ считается доказанным. Что касается БРА, то однозначного мнения пока нет. Существует несколько рандомизированных клинических исследований, продемонстрировавших действие БРА у пациентов с АГ в сочетании с диабетической нефропатией. В исследовании RENAAL было показано: применение лозартана по сравнению с плацебо вызывает снижение протеинурии на 35%, частоты увеличения более чем в 2 раза, уровня сывороточного креатинина на 25% и на 28% риска развития терминальной почечной недостаточности. Сходные результаты в отношении другого БРА - ирбесартана были получены в исследованиях IDNT и IRMA 2. Существуют два мета-анализа, проведенных Casas J.P. и соавт. [7] и Kunz R. и соавт.[12] и опубликованных в 2005 и 2008 годах соответственно. В первом исследовании анализировались данные почти 40 тысяч пациентов с АГ и сахарным диабетом 2 типа и без него, включенных в 127 испытаний различного дизайна по оценке влияния антигипертензивных препаратов на почечные конечные точки (появление и прогресирование протеинурии и микроальбуминурии, сроки возникновения терминальной почечной недостаточности, потребность в гемодиализе и пересадке почки и др.). Было выявлено, что как ингибиторы АПФ, так и БРА не имеют особых преимуществ перед другими классами гипотензивных препаратов, а нефропротективный эффект в основном зависит от достижения целевого уровня АД. Авторы заключают, что необходимо более тщательное изучение данной проблемы с проведением крупных исследований, непосредственно посвященных оценке функции почек [7].
Второй мета-анализ включал рандомизированные клинические исследования среди пациентов с диабетом и другой почечной патологией, имевших микроальбуминурию или протеинурию, в которых оценивалась эффективность БРА в сравнении с плацебо, ингибиторами АПФ и их комбинации и другими антигипертензивными препаратами. Было продемонстрировано, что антипротеинурический эффект БРА и ингибиторов АПФ сопоставим и достоверно отличается от такового у плацебо и антагонистов кальция. При этом не имеют значения выраженность гипотензивного эффекта, степень и причины нефропатии. Каких-либо преимуществ при использовании комбинации ингибиторов АПФ и БРА не было получено вследствие малого числа наблюдений и особенностей дизайна проанализированных исследований [9].
В небольшом рандомизированном исследовании COOPERATE (2003) сравнивались длительные эффекты БРА лозартана (100 мг/сут.) и ингибитора АПФ трандо-лаприла (3 мг/сут.) при назначении в качестве монотерапии и в комбинации друг с другом 263 больным с недиабетической нефропатией и почечной недостаточностью. Неблагоприятные комбинированные исходы с одинаковой частотой (по 23%) наблюдались среди больных, получавших АТ1-блокатор или ингибитор АПФ в качестве монотерапии, но лишь у 11% больных, получавших комбинированную терапию. Это указывает на то, что при болезнях почек недиабетического происхождения комбинация БРА и иАПФ более эффективно тормозит прогрессирование почечной недостаточности, чем каждый из этих препаратов по отдельности.
Нейроцитопротекция
Выявлено, что БРА играют важную роль в обеспечении защиты головного мозга при АГ. Впервые это было показано в исследовании LIFE. Применение лозартана показало более низкую частоту возникновения инсульта по сравнению с β-адреноблокатором атенололом (5 и 6,7% соответственно). Частота регистрации других конечных точек (сердечно-сосудистая и общая смертность, инфаркт миокарда) была одинаковой в обеих группах. Аналогичные результаты были получены в исследовании SCOPE (The Study of Cognition and Prognosis in Elderly Hypertensives) при применении другого БРА -кандесартана. Кроме того, его использование улучшало когнитивные функции у пожилых пациентов с АГ [8]. Как считают некоторые исследователи, положительное влияние сартанов на головной мозг связано не только с их гипотензивным эффектом, но и с прямым воздействием на АТ1-рецепторы в нейронах и эндотелии мозговых сосудов. Поэтому, по некоторым данным, БРА эффективны и у нормотензивных пациентов с высоким сердечно-сосудистым риском.
Антиаритмическое действие
Фибрилляция предсердий (ФП) - прогностически неблагоприятный признак у пациентов с АГ и гипертрофией миокарда, который увеличивает риск сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности. Было показано, что некоторые БРА способны предотвращать первый и последующие эпизоды ФП, в том числе у пациентов, принимающих кордарон. Впервые это было продемонстрировано в исследовании LIFE, где сравнивалось применение лозартана и атенолола [21]. Антиаритмический эффект отмечен также у пациентов с СН и пароксизмами ФП. Вышеперечисленные эффекты БРА, в том числе гипотензивный, защитный при СН, нефро- и нейропротективный, антиаритмический, напрямую связаны с их основным эффектом блокады ангиотензиновых рецепторов. В то же время были выявлены интересные данные по влиянию сартанов на, казалось бы, не связанные с функционированием РААС системы и процессы. Это может подтвердить концепцию, согласно которой РААС необходимо воспринимать как универсальную систему, обеспечивающую поддержание гомеостаза организма в целом.
Метаболические эффекты
Тезис о метаболической активности БРА, препаратов, которые a priori признаны метаболически нейтральными, может показаться абсурдным. Тем не менее в клинических исследованиях было показано их регуляторное влияние на углеводный и жировой обмен. Наиболее значимы эффекты БРА у пациентов с сахарным диабетом 2 типа. Результаты нескольких завершенных в последнее время экспериментальных исследований свидетельствуют об уменьшении инсулинорезистентности тканей за счет стимуляции ядерных PPAR-рецепторов (пероксисомальные пролиферато-рактивированные рецепторы - peroxisome prolifera-tor-activated receptors PPAR) клеток жировой, мышечной тканей и гепатоцитов, причем эффект этот сопоставим с действием пероральных гипогликемических препаратов. В клинике доказанным является уменьшение заболеваемости сахарным диабетом у пациентов, получающих БРА в качестве антигипертензивного средства или в комплексной терапии СН. Это свойство показано для лозартана (LIFE), валсартана (VALUE) и кандесартана в недавно завершенном исследовании CHARM [18,20].
Со стимуляцией PPAR-рецепторов связаны также гиполипидемические эффекты БРА (снижение уровня общего холестерина, триглицеридов, холестерина липопротеинов низкой плотности, повышение содержания антиатерогенных липопротеинов высокой плотности).
Гиперурикемия является одним из компонентов метаболического синдрома и независимым фактором риска CC3. В настоящее время показано, что сартаны обладают отчетливым гипоурикемическим эффектом. Лучшим эффектом на уровень мочевой кислоты (МК) обладает лозартан (50-100 мг/сут.), затем валсартан (80-160 мг/сут.), ирбесартан (150-300 мг/сут.) и кандесартан (8-16 мг/сут.).
Хотя имеется не так много фактов, прямо демонстрирующих способность гиперурикемии вызывать АГ [15], внутрипочечное отложение МК с последующим тубулоинтерстициальным повреждением является вполне вероятным [3,10]. При этом следует учитывать, что тубулоинтерстициальная дегенерация любого генеза (пост-воспалительного, инволютивного, на фоне нарушений уродинамики, лекарственного, а также уратного повреждения) с последующим нарушением натрийуреза играет чрезвычайно важную роль в развитии АГ у лиц старше 50-55 лет. Скорее всего, именно эти обстоятельства объясняют высокую эффективность диуретиков у данной категории больных, что нашло свое отражение в Североамериканских рекомендациях по АГ 2003 г. (JNC-7) и Британских рекомендациях 2006 г. (NCC-CC 2006). Кроме того, повышение уровня МК выше нормы или приближение к верхнему ее пределу является частым компонентом метаболического синдрома у лиц старше 35-40 лет. Нельзя исключить, что данный патофизиологический феномен также способствует нарушению полноценного натрийуреза и, по-видимому, может расцениваться, как элемент патогенеза АГ в рамках метаболического синдрома (что, кстати, подтверждается эффективностью диуретиков и у данной категории больных).
Указанные выше обстоятельства позволяют полагать, что снижение концентрации МК в крови у больных АГ может иметь благоприятный эффект в плане снижения вероятности повреждения тубулоинтерстиция почек, что, по сути дела, может быть протекцией в отношении их мозгового слоя. Наибольшие надежды в этом отношении связывают с блокатором АТ II лозартаном, обладающим уникальной способностью вызывать урикозурию и снижать содержание МК в сыворотке крови.
В эксперименте было показано, что лозартан обладает способностью блокировать переносчик уратов через мембраны в проксимальном отделе почечных канальцев. Клинически урикозурический и гипоурикемический эффекты лозартана описаны весьма убедительно [11], в том числе и в отношении ситуаций, когда повышение концентрации МК происходило на фоне применения гидрохлортиазида [13]. Последний факт весьма важен, поскольку тиазидные диуретики являются основным элементом комбинированной терапии АГ (в том числе и в комбинации с лозартаном) у абсолютного большинства больных, а это в основном пожилые люди. Примечательно, что в исследовании ELITE у пожилых больных сердечной недостаточностью лозартан снижал уровень МК на 10% от исходного уровня [3].
Можно было бы предположить, что урикозурический эффект, напротив, может способствовать повреждению почечной ткани, но нефропротективная эффективность лозартана была весьма убедительно доказана в исследовании RENAAL, в которое были включены 1513 больных СД 2 типа и нефропатией при уровне креатинина 1,3-3 мг/дл. Лозартан в дозе 50-100 мг в сутки в сравнении с плацебо на 25% (р=0,006) снижал скорость удвоения концентрации креатинина в крови, на 28 % (р=0,002) - вероятность развития конечной стадии хронической почечной недостаточности и на 35% уменьшал уровень протеинурии (р<0,001).
Урикозурическое действие БРА сопровождается увеличением экскреции оксипуринола. Препараты этой группы усиливают выведение уратов с мочой за счет уменьшения их реабсорбции в проксимальных канальцах почек. Урикозурический эффект сохраняется и при их сочетанном применении с мочегонными средствами, благодаря чему предупреждается вызываемое диуретиками повышение уровня мочевой кислоты в крови. Индуцированная ангиотензином II продукция супероксида является результатом прямой стимуляции никотинамидадениннуклеотид-фосфатоксидазой, осуществляемой через АТ1-рецепторы, и у больных подагрой она блокируется лозартаном [17-19]. Таким образом, БРА обладают комплексным положительным влиянием на метаболический статус у пациентов с сахарным диабетом, подагрой и высоким сердечно-сосудистым риском.
Влияние на соединительную ткань
Экспериментальные данные, полученные в конце 2006 года, показали, что у мышей с моделью синдрома Марфана применение лозартана приводило к укреплению стенки аорты, предотвращало ее расширение и разрыв. Лозартан также способствовал восстановлению мышц при экспериментальной модели другого наследственного заболевания - миодистрофии Дюшенна. Ученые связывают это со способностью лозартана блокировать трансформирующий фактор роста-бета, мощный стимулятор выработки коллагена [1].
В настоящее время запланированы и проводятся три клинических испытания лозартана у пациентов с синдромом Марфана, в которых изучается его активность по возможному предупреждению развития аневризмы аорты и ее осложнений по сравнению с β-адреноблокаторами атенололом и пропранололом. Результаты данных исследований ожидаются в 2009-2010 гг
Таким образом, за свой короткий период существования сартаны зарекомендовали себя как незаменимые препараты при лечении таких социально значимых заболеваний, как артериальная гипертензия, сердечная недостаточность, сахарный диабет. Их действие при этом многогранно и определяется не только влиянием на АД, но и нормализацией функционирования РААС в целом.
Благодаря длительному действию препаратов и их активных метаболитов после прекращения терапии не возникает синдром отдачи. Помимо возможности приема 1 раз в сутки, удобство использования лозартана заключается в отсутствии зависимости от приема пищи. Еще одним благоприятным свойством лозартана является способность уменьшать половую дисфункцию и улучшать качество жизни у мужчин с гипертонией, что было доказано J. Caro, J. Vidal, J. Vicente et al. [6]. Это важно, поскольку частота сексуальных расстройств, связанных с использованием гипотензивных средств, достигает 86,4%.
Помимо общепринятых показаний к назначению БРА (артериальная гипертензия, ХСН, диабетическая нефропатия), на сегодняшний день изучаются перспективы их применения при остром инфаркте миокарда и для профилактики артериальной гипертензии у людей с нормальным АД. Если раньше БРА чаще использовали в случае непереносимости больными иАПФ, на основании результатов проведенных исследований, доказавших гипотензивный и органопротективный эффекты БРА, их благоприятный метаболический профиль и профиль безопасности, способность вызывать регресс ГЛЖ, улучшать функцию эндотелия, подавлять воспаление и ремоделирование в сосудистой стенке, в настоящее время данный класс препаратов и, в частности, лозартан (Вазотенз), может использоваться в качестве средств первого ряда.
Среди всей группы БРА наиболее изученным является лозартан. Именно для него показаны эффекты по предотвращению сердечно-сосудистых событий (инфаркта миокарда и инсульта), нефропротективный эффект, положительное влияние на метаболизм и прочее.
Литература
1. Бойцов С. А Особенные органопротективные свойства блокаторов рецепторов ангиотензина II. Сердце Том 6 №4
2. Кукес В.Г., Семенов А.В., Сычев Д.А, Проблемы взаимодействия лекарственных средств в кардиологической практике: антигипертензивные и гиполипидемические препараты. РМЖ №20, 2006г., стр.1423-1428.
3. Кобалава Ж. Д., Толкачева В. В. Мочевая кислота - ключевое связующее звено кардиоренального континуума? Часть I. Клиническая фармакология и терапия. 2 003;12:15-19
4. Оганов Р.Г., Масленникова Г.Я., Шальнова С.А., Деев А.Д. Значение сердечно-сосудистых и других неинфекционных заболеваний для здоровья населения России. Профилактика заболеваний и укрепление здоровья 2002;2:стр.3-7.
5. Brown DW, Giles WH, Croft JB. Left ventricular hypertrophy as a predictor of coronary heart disease mortality and the effect of hypertension. Am Heart J. 2000; 140 (6): P. 848-856.
6. Caro J., Vidal J., Vicente J. et al. Sexual dysfunction in hypertensive patients treated with losartan. // J Med Sci, 2001; 321: P. 336-41.
7. Casas J.P., Chua W, Loukogeorgakis S. et al. Effect of inhibitors of the renin-angiotensin system and other antihypertensive drugs on renal outcomes: systematic review and meta-analysis. //Lancet. Dec. 10, 2005; 366: P. 2026-2033.
8. Dahlof B, Devereux R.B., Kjeldsen S.E, et a. Cardiovascular morbidity and mortality in the Losartan Intervention for Endpoint reduction in hypertension study (LIFE): a randomized trial against atenolol. //Lancet.- 2002- 359(9311) - P. 995-1003.
9. Ferreiro S.H. History of the development of inhibitions of angiotensin I conversion // Drugs 1985; 30:P.1-5.
10. Johnson R, Kivlighn S, Km YG et al. Reappraisal of the pathogenesis and consequences of hyperuricemia in hypertension? cardiovascular disease and renal disease. Am J Kidney Dis. 1999;33 (2):225-234
11. Kamper A, Nielsen A Uricosuric effect of losartan in patients with renal transplants. Transplantation. 2001;72 (4):671-674.
12. Kunz R., Friedrich C., Wolbers M., Mann J.F.E. Meta-analysis: Effect of Monotherapy and Combination Therapy with Inhibitors of the Renin-Angiotensin System on Proteinuria in Renal Disease. //Ann Intern Med.- 2008.- January 1.- 148.- P. 30-48.
13. Many A, Hubel C, Roberts J. Hyperuricemia and xanthine oxidase in preeclampsia, revisited. Am J Obstet Gynecol. 1996;174 (1 Pt 1):288-291
14. Matchar D.B., McCrory D.C., Orlando L.A. et al. Systematic Review: Comparative Effectiveness of Angiotensin-Converting Enzyme Inhibitors and Angiotensin II Receptor Blockers for Treating Essential Hypertension. //Ann Intern Med. 2008- January 1 148 P. 16-29.
15. Mazzali M, Hughes J, Kim Y et al. Hyperuricemia causes hypertension and renal disease via a novel crystal-independent mechanism [Abstract]. J Am Soc Nephrol. 2000; 11:377A
16. Nichols W. Clinical measurement of arterial stiffness obtained from noninvasive pressure waveforms. Am J Hypertens. 2005;18 (1 Pt 2):P.3-10.
17. Perlstein TS, Gumieniak O, Hopkins PN, Murphey LJ, Brown NJ, Williams GH, Hollenberg NK, Fisher ND. Uric acid and the state of the intrarenal renin-angiotensin system in humans. Kidney Int 2004;66:P. 1465-1470.
18. Takahashi S., Moriwaki Y., YamamotoT. et al. Effects of combination treatment using anti-hyperuricaemic agents with fenofibrate and/or losartan on uric acid metabolism// Ann. Rheum. Dis.-2003. - Vol. 62. - P. 572-575.
19. Taylor W. Management of hypertension and dyslipidaemia in patients presenting with hyperuri-caemia//Clin med. - 2002. - Vol. 80, № 2. - P. 77-78.
20. Yusuf S., Ostergren J.B., Gerstein H.C. et a. Effects of Candesartan on the Development of a New Diagnosis of Diabetes Mellitus in Patients With Heart Failure. //Circulation.- 2005.- July 5;112.- P. 48-53.
21. Wachtell K. et al. Angiotensin II Receptor Blockade Reduces New-Onset Atrial Fibrillaton and Subsequent Stroke Compared to Atenolol. The Losartan Interventon for End Point Reduction in Hypertension (LIFE) Study. J Am Coll Cardiol Mar. 1, 2005;45.P.712-719.
22. WHO/Europe, HFA Database, June 2002.
«Кто владеет информацией – тот владеет миром»
Аватар пользователя
heartlink
Администратор
Администратор
 
Сообщений: 752
Зарегистрирован: 19 ноя 2010, 21:24
Откуда: г. Екатеринбург
Пункты репутации: 53

Re: Кардио-препараты фарм.компании Xanter Pharma (Ксантер)

Сообщение heartlink » 26 фев 2016, 00:04

Опубликовано в журнале:
«РУССКИЙ МЕДИЦИНСКИЙ ЖУРНАЛ»; Кардиология; ТОМ 15; № 23;

Блокаторы ангиотензиновых рецепторов в лечении артериальной гипертонии

А.Д. Васильева
РГМУ

Основные цели в лечении артериальной гипертонии - это контроль над уровнем артериального давления, предупреждение поражения органов мишеней и достижение максимальной приверженности к терапии.
В настоящее время для терапии артериальной гипертонии в качестве первоначального средства снижения артериального давления экспертами ВОЗ и Международного общества по изучению артериальной гипертонии рекомендовано шесть классов препаратов [1]. Это такие хорошо известные препараты, как β-блокаторы, диуретики, антагонисты кальция, ингибиторы АПФ, α-блокаторы. Также в новых рекомендациях по лечению артериальной гипертонии в этот список впервые включены блокаторы рецепторов ангиотензина II [2]. Эти препараты отвечают всем необходимым требованиям для лечении артериальной гипертонии.
Механизм действия блокаторов ангиотензина заключается в конкурентном ингибировании рецепторов ангиотензина II. Ангиотензин II является основным гормоном ренин-ангиотензиновой системы, он вызывает вазоконстрикцию, задержку соли и воды в организме и способствует ремоделированию сосудистой стенки и миокарда. Таким образом, можно выделить 2 основных негативных эффекта ангиотензина II - гемодинамический и пролиферативный. Гемодинамический эффект заключается в системной вазоконстрикции и росте артериального давления, что зависит также и от стимулирующего действия ангиотензина II на другие прессорные системы. Сопротивление кровотоку повышается преимущественно на уровне эфферентных артериол почечных клубочков, следствием чего является повышение гидравлического давления в клубочковых капиллярах. Повышается также проницаемость клубочковых капилляров. Пролиферативный эффект заключается в гипертрофии и гиперплазии кардиомиоцитов, фибробластов, эндотелиальных и гладкомышечных клеток артериол, что сопровождается уменьшением их просвета. В почках происходит гипертрофия и гиперплазия мезангиальных клеток.
Ангиотензин II обусловливает высвобождение норадреналина из окончаний постганглионарных симпатических нервов, повышается активность центрального звена симпатической нервной системы. Аниготензин II увеличивает синтез альдостерона, который вызывает задержку натрия и увеличение экскреции калия. Увеличивается также высвобождение вазопрессина, что ведет к задержке в организме воды. Существенно, что ангиотензин II ингибирует активатор плазминогена и способствует высобождению мощнейшего прессорного агента - эндотелина I. Указывают и на цитотоксическое действие на миокард, и, в частности, увеличение образования супероксид аниона, который может окислять липиды и инактивировать оксид азота.
Ангиотензин II инактивирует брадикинин, вызывая тем самым снижение образования оксида азота [3]. В результате существенно ослабляются положительные эффекты оксида азота - вазодилатация, антипролиферативные процессы, агрегация тромбоцитов [4,5]. Эффекты ангиотензина II реализуются через специфические рецепторы. Обнаружены два основных подтипа рецепторов ангиотензина II: АТ1 и АТ2. АТ1 являются наиболее распространенными, они опосредуют большинство перечисленных выше эффектов ангиотензина (вазоконстрикцию, задержку соли и воды и процессы ремоделирования). Блокаторы рецепторов ангиотензина II замещают ангиотензин II на рецепторе АТ1 и благодаря этому препятствуют развитию указанных выше неблагоприятных эффектов.
Существует два типа воздействия на ангиотензин II: снижение его образования с помощью ангиотензинпревращающего фермента (ингибиторы АПФ) и блокада рецепторов к ангиотензину II (блокаторы ангиотензиновых рецепторов). Снижение образования ангиотензина II с помощью ингибиторов АПФ давно и прочно зарекомендовало себя в клинической практике, однако эта возможность не затрагивает не АПФ-зависимые пути образования ангиотензина II (такие как эндотелиальная и почечная пептидазы, тканевой активатор плазминогена, химаза, катепсин G и эластаза, которые могут активироваться компенсаторно при применении ингибиторов АПФ), и является неполной [6]. Кроме того, неселективно ослабляется действие ангиотензина II на все типы рецепторов к этой субстанции. В частности, уменьшается действие ангиотензина II на рецепторы АТ2 (рецепторы второго типа), через которые осуществляются совсем иные свойства ангиотензина II (анти-пролиферативные и вазодилатирующие), оказывающие блокирующее действие в отношении патологического ремоделирования органов-мишеней. При длительном применении ингибиторов АПФ возникает эффект «ускользания», выражающийся в снижении его действия на нейрогормоны (восстанавливается синтез альдостерона и ангиотензина), так как постепенно начинает активизироваться не АПФ-зависимый путь образования ангиотензина II.
Другой путь снижения действия ангиотензина II -селективная блокада рецепторов АТ1, что также стимулирует АТ2-рецепторы; при этом отсутствует действие на калликреинкининовую систему (потенцирование действия которой определяет часть положительных эффектов ингибиторов АПФ). Таким образом, если ингибиторы АПФ осуществляют неселективную блокаду негативного действия АТ II, то блокаторы рецепторов АТ II (БРА II) осуществляют селективную (полную) блокаду действия АТ II на АТ1-рецепторы.
Кроме того, стимуляция ангиотензином II незаблокированных рецепторов АТ2 может сыграть дополнительную положительную роль, поскольку происходит увеличение выработки оксида азота как через брадикинин-зависимый, так и брадикинин-независимый механизмы [7]. Таким образом, теоретически применение блокаторов рецепторов ангиотензина II может иметь двойной положительный эффект - как через блокаду рецепторов АТ1, так и через стимуляцию ангиотензином II незаблокированных рецепторов АТ2.
Первым блокатором рецепторов ангиотензина II был лозартан, зарегистрированный для лечения артериальной гипертонии в 1994 г В дальнейшем появились такие препараты данного класса, как валсартан, кандесартан, ирбесартан и недавно зарегистрированный в России эпросартан. С момента внедрения в клиническую практику этих препаратов выполнено большое количество исследований, подтверждающих их высокую эффективность и благоприятный эффект на конечные точки. Рассмотрим наиболее важные клинические исследования.
Многоцентровое рандомизированное двойное слепое исследование LIFE (Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension study) [8], продолжавшееся около 5 лет, стало одним из центральных, продемонстрировавших эффективное воздействие лозартана на конечные точки при АГ. В исследовании LIFE [9] приняли участие 9193 пациента в возрасте 55-80 лет с АГ и признаками гипертрофии левого желудочка (ЭКГ-критерии). По истечении 1-2-недельного вводного периода приема плацебо пациенты с уровнем систолического АД 160-200 мм рт.ст. и диастолического АД - 95-115 мм рт.ст. были рандомизированы в группы приема лозартана или атенолола. При недостаточном снижении уровня АД допускалось присоединение гидрохлортиазида или других антигипертензивных препаратов, за исключением иАПФ, сартанов и β-блокаторов. При подведении итогов выяснилось, что в группе лозартана смерть от всех причин наступила у 63 больных, а в группе атенолола - у 104 больных (р=0,002). Число умерших в результате кардиоваскулярной патологии составляло 38 в группе лозартана и 61 в группе атенолола (р=0,028). Ишемический инсульт развился у 51 больного, получавшего лозартан, и у 65 больных, получавших атенолол (р=0,205), а острый инфаркт миокарда - у 41 и 50 больных соответственно (р=0,373). Госпитализация по поводу обострения ХСН потребовалась 32 пациентам из группы лозартана и 55 - из группы атенолола (р=0,019).
Среди больных сахарным диабетом (СД) в исследовании LIFE первичные конечные точки наблюдали у 17 больных, получавших лозартан, и у 34 получавших атенолол. От сердечно-сосудистых заболеваний скончалось 4 больных СД, получавших лозартан, и 15 больных, получавших атенолол. Число умерших по другим причинам составило 5 и 24 соответственно. Средний уровень АД к концу наблюдения в группах лозартана и атенолола составил 146/79 и 148/79 мм рт.ст. соответственно, снижение составило 31/17 и 28/17 мм рт.ст. от начальных показателей соответственно. У больных СД, получавших лозартан, значительно реже наблюдалась альбуминурия по сравнению с группой атенолола (8 и 15% соответственно, р=0,002), что свидетельствует о ренопротективных свойствах лозартана и о его способности нормализовывать функцию эндотелия, одним из признаков нарушения которой является альбуминурия [10]. Лозартан оказался значительно эффективнее атенолола в отношении регресса гипертрофии миокарда левого желудочка, что представляется особенно важным, поскольку гипертрофия миокарда считается важным предиктором неблагоприятных кардиоваскулярных осложнений [11]. У больных СД степень гликемии в группах приема лозартана и атенолола не различалась, однако дальнейший анализ показал, что прием лозартана ассоциировался с повышением чувствительности тканей к инсулину [12]. На фоне приема лозартана уровень мочевой кислоты в сыворотке крови больных снизился на 29% (р=0,004), что отразило урикозурическое действие препарата. Повышенный уровень мочевой кислоты ассоциирован с сердечно-сосудистой заболеваемостью и может рассматриваться в качестве фактора риска АГ и ее осложнений [13,14,15]. Столь выраженным влиянием на уровень мочевой кислоты из всех сартанов обладает только лозартан [16], что может быть использовано у больных АГ с гиперурикемией.
В настоящее время иАПФ сохраняют лидирующие позиции в качестве средств лечения АГ при СД [17], однако столь же целесообразным считается использование у этой категории больных сартанов [18], поскольку эти препараты также оказывают антипролиферативный и антисклеротический эффекты в отношении почечной ткани, то есть обладают нефропротективными свойствами, уменьшая выраженность микроальбуминурии и протеинурии. Благодаря нефропротективным свойствам степень редукции количества выделяемого с мочой белка при применении лозартана превышает 30% [19]. Таким образом, в исследовании LIFE в течение 5-летнего наблюдения у лозартан-леченных больных по сравнению с группой атенолола наблюдалось 13%-е снижение основных сердечно-сосудистых событий (первичная конечная точка) без различий в риске развития инфаркта миокарда, но с 25%-м различием в частоте инсультов. Эти данные были получены на фоне более выраженной регрессии ГЛЖ (по данным ЭКГ) в группе получавших лозартан.
Одним из важнейших свойств блокаторов ангиотензиновых рецепторов является их нефропротективный эффект, что было изучено во многих рандомизированных исследованиях. В нескольких плацебо-контролируемых исследованиях было показано, что этот класс препаратов задерживает развитие конечной стадии почечной недостаточности или значительное увеличение сывороточного креатинина и снижает или предупреждает развитие микроальбуминурии или протеинурии у больных как с диабетической, так и с недиабетической нефропатией [20,21]. При сравнении различных режимов терапии получены данные о превосходстве блокаторов ангиотензиновых рецепторов или ингибиторов АПФ у больных с протеинурической диабетической нефропатией и недиабетической нефропатией над антагонистами кальция в предупреждении развития терминальной почечной недостаточности. В настоящее время большое внимание уделяется профилактике микроальбуминурии или протеинурии. Было доказано, что блокаторы ангиотензиновых рецепторов более эффективны в снижении экскреции белка по сравнению с β-блокаторами [22], антагонистами кальция [23] или диуретиками [24]. Нефропротективные свойства лозартана были продемонстрированы в 6-месячном многоцентровом проспективном исследовании RENAAL (Reduction of Endpoints in NIDDM with the All Antagonist Losartan), в котором приняли участие 422 пациента с сахарным диабетом 2 типа и артериальной гипертонией. В исследование включили больных с протеинурией (соотношение альбумин/креатинин в первой утренней порции мочи не менее 300 мг/л) и уровнем креатинина в сыворотке крови 1,3-3,0 мг/дл. К терапии обычными антигипертензивными препаратами (за исключением иАПФ и сартанов) добавляли лозартан (50 мг в сутки) или плацебо. В случае если целевой уровень АД не достигался в течение 4 недель, суточную дозу лозартана увеличивали до 100 мг При недостаточном гипотензивном эффекте на 8-м месяце лечения к схеме подключали диуретики, антагонисты кальция, β-блокаторы или препараты центрального действия. Период наблюдения в среднем составил 3-4 года. Уровень суточной экскреции альбумина с мочой снизился с 115±85 мг до 66±55 мг (р=0,001), а уровень гликозилированного гемоглобина - с 7,0±1,5 % до 6,6±1,26 % (р=0,001) [25]. Добавление лозартана к схеме антигипертензивной терапии снизило частоту достижения первичных конечных точек в целом на 16%. Так, риск удвоения уровня сывороточного креатинина снижался на 25% (р=0,006), вероятность развития терминальной почечной недостаточности - на 28% (р=0,002). В группе лозартана степень редукции протеинурии составила 40% (р<0,001), в то время как в группе контроля этот показатель не изменился.
Снижение АД оказалось сопоставимым в обеих группах, что говорит об отсутствии связи между нефропротективным и гипотензивным эффектами лозартана [26].
В Европейских рекомендациях по артериальной гипертонии 2007 г. появилась новая позиция - развитие новых случаев сахарного диабета в процессе лечения артериальной гипертонии [2]. Во многих клинических исследованиях была отмечена значительно большая частота новых случаев сахарного диабета у больных, получавших диуретики и/или β-блокаторы, по сравнению с ингибиторами АПФ, блокаторами ангиотензиновых рецепторов или антагонистами кальция. В недавно завершившихся исследованиях применение блокаторов ангиотензиновых рецепторов [27] и ингибиторов АПФ [28] также ассоциировалось со значительно меньшим риском развития сахарного диабета, чем антагонистов кальция. Мета-анализ 2007 г. показал, что ассоциация антигипертензивных препаратов с риском развития сахарного диабета - самая низкая для блокаторов ангиотензиновых рецепторов и ингибиторов АПФ, далее антагонистов кальция, β-блокаторов и диуретиков [29]. Также одним из важнейших моментов при лечении артериальной гипертонии является профилактика цереброваскулярных осложнений. Блокаторы ангиотензиновых рецепторов снижают риск не только первого цереброваскулярного события [9], но и повторных инсультов [30,31], что может быть связано с несколькими механизмами действия блокаторов ангиотензиновых рецепторов: регрессия гипертрофии миокарда левого желудочка, предотвращение дилатации левого предсердия с профилактикой мерцательной тахиаритмии, влияние на функцию эндотелия, уровни биомаркеров высокого риска, а также прямая нейро-протекция, опосредованная действием ангиотензина II через АТ2-рецепторы.
В заключение следует сказать, что блокаторы ангиотензиновых рецепторов соответствуют всем необходимым требованиям, предъявляемым к препаратам для лечения артериальной гипертонии, и являются препаратами первой линии. Оптимальным соотношением цены и качества, представленном на Российском фармацевтическом рынке, является препарат лозартан -Вазотенз (Актавис). Он может быть рекомендован для лечения артериальной гипертонии особенно у больных с сердечной недостаточностью, после перенесенного инфаркта миокарда, с протеинурией, гиперторофией левого желудочка, фибрилляцией предсердий, метаболическим синдромом и с кашлем, вызванным ингибиторами АПФ.
Литература
1. J. Hypertens 1993; 11 (Suppl 5): S 234-5.
2. The Task Force for the management of arterial hypertension of the European Society of Hypertension and of the European Society of Cardiolody. 2007 Guidelines for the management of arterial hypertension. J Hypertens 2007; 25: 1105-1187.
3. Allegrini P. R., Zaugg C. E. Cardioprotection by the AT1-receptor blocker losartan is dependent on bradykinin receptor activation//J. Am. Coll. Cardiol. 1997, 29:267A
4. Ilson B. Drug interaction studies with eprosartan, a novel angiotensin II receptor antagonist. Am. J. Hypertens. 1998; 11(4 pt 2): 108A, E051 abstract.
5. Kumar K. V., Das U. N. Are free radicals involved in the pathobiology of human essential hypertension? Free Radic Res Commun 1993; 19:59-66.
6. Sica D.A. Angiotensin receptor blockers: new considerations in their mechanism of action // J Clin Hypertens (Greenwich). 2006; May; 8:5:381-385.
7. J. Hypertens 1999; 17: 1033-9.
8. Hoieggen A., Aderman M.H., Kjeldsen S.E. et a. The impact of serum uric acid on cardiovascular outcomes in the LIFE study// Kidney Int. 2004; Oct; 66:4: 1714-1715.
9. Dahlof B, Devereux RB, Kjeldsen SE, et al. Cardiovascular morbidity and mortality in the Losartan Intervention for Endpoint reduction in hypertension study (LIFE): a randomized trial against atenolol. Lancet 2002; 359:995-1003.
10. Weir M.R. Microalbuminuria and cardiovascular disease // Clin J Am Soc Nephrol. 2007; May; 2: 3:581-590.
11. Wachtell K, Okin P.M., Olsen M.H. et al. Regression of electrocardiographic left ventricular hypertrophy during antihypertensive therapy and reduction in sudden cardiac death: the LIFE Study //Circulation. 2007; Aug; 14: 116: 7: 700-705.
12. Olsen M.H., Fossum E., Hoieggen A. et a. Long-term treatment with losartan versus atenolol improves insulin sensitivity in hypertension: ICARUS, a LIFE substudy // J Hypertens. 2005; Apr; 23: 4:891-898.
13. Dawson J, Quinn T, Walters M. Uric acid reduction: a new paradigm in the management of cardiovascular risk?//Curr Med Chem. 2007;14: 17: 1879-1886.
14. Alderman M., Aiyer K.J. Uric acid: role in cardiovascular disease and effects of losartan // Curr Med Res Opin. 2004; Mar; 20: 3: 369-379.
15. Кобалава Ж.Д., Толкачева В.В. Мочевая кислота - ключевое связующее звено кардиоренального континуума? Часть 1 //Клин фармакол тер. 2003; 12:3: 15-19.
16. Wurzner G., Gerster J.C., Chiolero A. et al. Comparative effects of losartan and irbesartan on serum uric acid in hypertensive patients with hyperuricemia and gout// J Hypertens. 2001; Oct; 19: 10: 1855-1860.
17. Ramsay L.E., Williams B, Johnston G.D. et al. Guidelines for management of hypertension: report of the working party of the British Hypertension Society// J Hum Hypert. 1999; 13:569-592.
18. Lewis E.J., Hunsicker L.G., Clarke W.R. et al. Renoprotective effect of the angiotensin-receptor antagonist irbesartan in patients with nephropathy due to type 2 diabetes // N Engl J Med. 2001; 345:851-860.
19. Agha A., Bashir K., Anwar E. Use of losartan in reducing microalbuminuria in normotensive patients with type-2 diabetes mellitus // Nepal Med Coll J. 2007; Jun; 9:2: 79-83.
20. European Society of Hypertension - European Society of Cardiology guidelines for the management of arterial hypertension. Guidelines Committee. J Hypertens 2003; 21: 1011 - 1053.
21. The Task Force for the management of arterial hypertension of the European Society of Hypertension and of the European Society of Cardiolody. 2007 Guidelines for the management of arterial hypertension. J Hypertens 2007; 25: 1105-1187.
22. Ibsen H, Olsen MH, Wachtell K, et al. Does albuminuria predict cardiovascular outcomes on treatment with losartan versus atenolol in patients with diabetes, hypertension, and left ventricular hypertrophy? The LIFE study. Diabetes Care 2006; 29:595-600.
23. Viberti G, Wheeldon NM, MicroAlbuminuria Reduction With VALsartan (MARVAL) Study Investigators Microalbuminuria reduction with valsartan in patients with type 2 diabetes mellitus: a blood pressure-independent effect. Circulation 2002; 106: 672-678.
24. Vogt L, Navis G, Koster J, et al. on behalt of the Angiotensin II Receptor Antagonist Telmisartan Micardis in Isolated Systolic Hypertension (ARAMIS) Study Group. The angiotensin II receptor antagonist telmisartan reduces urinary albumin excretion in patients with isolated systolic hypertension: results of a randomized, double-blind. Placebo-controlled trial. J Hypertens 2005; 23:2055-2061.
25. Lozano J.V., Llisterri J.L., Aznar J. et al. Losartan reduces microalbuminuria in hypertensive microalbuminuric type 2 diabetics // Nephrol Dial Transplant. 2001; 16: Suppl 1:85-89.
26. Eijkelkamp W.B., Zhang Z, Remuzzi G. et al. Albuminuria is a target for renoprotective therapy independent from blood pressure in patients with type 2 diabetic nephropathy: post hoc analysis from the Reduction of Endpoints in NIDDM with the Angiotensin II Antagonist Losartan (RENAAL) trial // J Am Soc Nephrol. 2007; May; 18:5: 1540-1546.
27. Julius S, Kjeldsen SE, Weber M, et al. Outcomes in hypertensive patients at high cardiovascular risk treated with regimens based on valsartan or amlodipine: the VALUE randomised trial. Lancet 2004; 363:2022-2031.
28. The ALLHAT Officers and Coordinators for the ALLHAT Collaborative Research Group. Major outcomes in high-risk hypertensive patients randomized to angiotensin-converting enzyme inhibitor or calcium channel blocker vs diuretic: The Antihypertensive and Lipid-Lowering treatment to prevent Heart Attack Trial (ALLHAT). JAMA 2002;288:2981-2997.
29. Elliott WJ, Meyer PM. Incident diabetes clinical trials of antihypertensive drugs: a network meta-analysis. Lancet 2007; 369:201-207.
30. Lithell H, Hansson L, Skoog I, et al, for the SCOPE Study Group. The Study on Cognition and Prognosis in the Elderly (SCOPE): principal results of a randomized double-blind intervention trial. Hypertension 2003; 21: 875-6.
31. Schrader J, Luders s, Kulschewski A, MOSES Study Group et al. Morbidity and Mortality After Stroke. Eprosartan Compared with Nitrendipine for Secondary prevention: principal results of a prospective randomized controlled study (MOSES). Stroke 2005; 36: 1218-1226.
«Кто владеет информацией – тот владеет миром»
Аватар пользователя
heartlink
Администратор
Администратор
 
Сообщений: 752
Зарегистрирован: 19 ноя 2010, 21:24
Откуда: г. Екатеринбург
Пункты репутации: 53

Re: Кардио-препараты фарм.компании Xanter Pharma

Сообщение heartlink » 26 фев 2016, 00:05

Опубликовано в журнале:
«СПРАВОЧНИК ПОЛИКЛИНИЧЕСКОГО ВРАЧА»; № 8;

Органопротективные свойства блокаторов рецепторов ангиотензина II (сартанов)

Н.В.Стуров
РУДН, Москва

Введение
Конечной целью фармакотерапии кардиологических больных является увеличение продолжительности и повышение качества их жизни. Прежде всего, данное утверждение касается больных артериальной гипертензией (АГ) - одним из самых распространенных неинфекционных заболеваний, которое в современных условиях развивается во все более раннем возрасте. При отсутствии или неправильном лечении заболевания приводит к морфофункциональному повреждению сердечной мышцы, сосудистого русла, почек, головного мозга. Поэтому при подборе рационального медикаментозного лечения следует использовать не только способность антигипертензивных средств снижать артериальное давление (АД), но и их органопротективный потенциал, т.е. способность при длительном применении останавливать поражение органов-мишеней или уменьшать выраженность уже имеющихся на начало лечения негативных изменений в них. Речь идет об уменьшении гипертрофии левого желудочка (ГЛЖ) и мышечного слоя стенок артериальных сосудов, снижении степени ишемии головного мозга и выраженности гипертонического повреждения почек.
Почему сартаны обладают органопротективными свойствами?
В наибольшей степени органо-протективные свойства выражены у препаратоβ-блокаторов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), к числу которых относятся ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (ИАПФ) и блокаторы рецепторов ангиотензина II (сартаны). Это связано с тем, что ангиотензин II является не только мощнейшим вазопрессором, но и обладает способностью стимулировать пролиферацию гладкомышечных клеток сосудов, кардиомиоцитов, мезангия почечных клубочков, а также активировать процесс ремоделирования сердца и сосудов. Исключительная роль АТ II в развитии АГ, ишемической болезни сердца (ИБС) и хронической сердечной недостаточности (ХСН) не вызывает сомнения.
Образование АТ II катализируется не только АПФ, но и рядом других ферментов (химазой, эндотелиальной и почечной пептидазой, тканевым активатором плазминогена, катепсином G и пр.). Кроме того, применение ИАПФ может сопровождаться активацией альтернативных путей синтеза АТ II. В отличие от ИАПФ сартаны блокируют взаимодействие АТ II с АТ-рецепторами, обеспечивая тем самым более полную блокаду РААС.
В настоящее время наиболее изучена роль двух типов рецепторов АТ II (табл. 1). Сартаны блокируют только АТ1-рецепторы, не препятствуя реализации благоприятных эффектов стимуляции АТ2-рецепторов, которые, будучи незаблокированными, продолжают взаимодействовать с АТ II.
Таблица 1.
Эффекты стимуляции АТ рецепторов типа 1 и 2
Эффекты стимуляции АТ1-рецепторов Эффекты стимуляции АТ2-рецепторов
Сужение сосудов Расширение сосудов
Синтез и высвобождение альдостерона, норадреналина, вазопрессина Синтез и высвобождение оксида азота(NO), простациклина
Реабсорбция натрия в почечных канальцах Усиление выведения натрия в почечных канальцах
Снижение кровотока в почках Торможение пролиферации клеток
Гипертрофия кардиомиоцитов и гладкомышечных клеток Стимуляция апоптоза
Стимуляция жажды Развитие, дифференцировка эмбриональных тканей
Ранее сартаны из-за высокой стоимости рассматривались лишь как альтернатива ИАПФ при плохой переносимости последних. В настоящее время благодаря появлению доступных генерических аналогов (в основном, у лозартана) сартаны стали одними из препаратов выбора для лечения АГ и других ассоциированных заболеваний и состояний. Сведения об основных особенностях сартанов представлены в табл. 2.
Таблица 2.
Фармакокинетические свойства сартанов
Параметр Лозартан (Вазотенз) Валсартан Ирбесартан Кандесартан Телмисартан Эпросартан
Биодоступность, % 33 23 70 15 42-58 13
Связывание с белками плазмы, % 99 94-97 96 99 98 98
Тmах, ч 1-2 2-4 1,5-2 4 0,5-1 1-2
Т1/2, ч 6-7 6-7 11-15 9 24 5-9
Объем распределения, л 34 17 53-93 10 500 13
Липофильность - - + - +++ +
Метаболизм в печени,% 14*,
образуется активный метаболит 20 20* 25* 12 10
Почечная экскреция, % 35 30 20 32 1 30
Примечание. Tmax - время достижения максимальной концентрации в плазме крови; Т1/2 - период полувыведения. *Метаболизм с участием цитохрома Р-450.
Кардиопротективное действие сартанов
Сердце является основным органом-мишенью при АГ. В результате увеличения постнагрузки на сердечную мышцу развивается ГЛЖ. Утолщенный миокард имеет более плохое кровоснабжение, меньшее количество коллатералей, что повышает риск ишемии и инфарктов. Из-за нарушения правильной геометрической конфигурации левого желудочка (ЛЖ) меняется внутрисердечная гемодинамика, появляются турбулентные токи крови, ведущие к повышенной агрегации и тромбообразованию. В гипертрофированном ЛЖ постепенно развивается фиброз - замещение миокарда соединительной тканью, не обладающей способностью сокращаться, что ускоряет развитие ХСН. Именно поэтому регресс ГЛЖ должен быть одной из целей медикаментозного лечения АГ.
Сартаны обладают способностью снижать массу миокарда гипертрофированного ЛЖ благодаря способности снижать постнагрузку на сердце (расширение артерий) и путем торможения процесса роста миокарда и его ремоделирования под воздействием АТ II. Клинические исследования показали, что при использовании сартанов (лозартана, валсартана и др.) наблюдается более выраженное снижением массы миокарда гипертрофированного ЛЖ, чем при применении атенолола. Лозартан и ирбесартан обладают способностью тормозить фибротические процессы в ЛЖ, что выражается в снижении эхоплотности миокарда при проведении эхокардиографии. Под влиянием сартанов снижается концентрация специфических пептидов, которые стимулируют образование коллагена в ЛЖ.
Кардиопротективные свойства сартанов можно использовать не только при АГ, но так же при лечении больных с инфарктом миокарда и ХСН, поскольку при этих заболевания в миокарде развиваются аналогичные патологические процессы. Так, в клинических исследованиях показано благоприятное влияние на прогноз больных ХСН при применении лозартана, кандесартана, валсартана и др.
Кардиопротективное действие сартанов отражается на частоте развития фибрилляции предсердий у кардиологических больных. В основе этого эффекта, возможно, лежит способность сартанов блокировать патологическое воздействие АТ II на левое предсердие и уменьшать его ремоделирование. При применении лозартана по поводу АГ этот вид нарушений сердечного ритма отмечается на 33% реже, чем при использовании атенолола (исследование LIFE). Сартаны способны снижать частоту развития фибрилляции предсердий и при ХСН (исследование CHARM).
Протективное действие в отношении артериальных сосудов
В основе протективного действия сартанов в отношении артериальных сосудов лежит способность блокировать АТ1-рецепторы. Под влиянием сартанов тормозится рост и стимулируется апоптоз гипертрофированных гладкомышечных клеток и интимы сосудов, замедляется процесс фиброза. Параллельно наблюдается косвенная стимуляция АТ2-рецепторов, в результате чего повышается образование вазодилататоров - NO и простациклина. NO играет важную роль в поддержании местного сосудистого гомеостаза, а восполнение его дефицита способствует восстановлению функции эндотелия. В конечном счете, наблюдается увеличение просвета артериальных сосудов и повышение их эластических свойств.
Нефропротективные свойства сартанов
Почки претерпевают серьезные морфо-функциональные изменения при АГ и сахарном диабете (СД). АТ II, оказывая гемодинамические и негемодинамические эффекты, играет значительную роль в возникновении и прогрессировании нефропатии (см. табл. 3). Прежде всего, под влиянием АТ II расширяются приносящие и сужаются выносящие артериолы, что ведет к повышению гидравлического давления в клубочках и усилению фильтрации. Этот процесс ведет к повреждению почек, особенно на фоне СД.
Таблица 3.
Негативные эффекты АТ II, способствующие развитию и прогрессированию нефропатии (по Б.А.Сидоренко, Д.В.Преображенскому, 2001; с изменениями)
Гемодинамические эффекты Пролиферативные эффекты Другие эффекты
Системное сужение артерий, повышение АД Гипертрофия мышечного слоя сосудов почек и сужение их просвета Агрегация тромбоцитов, снижение фибринолитической активности крови
Сужение выносящих артериол почечных клубочков Гипертрофия мезангия, стимулирование синтеза коллагена и гломерулосклероз Стимулирование транспорта глюкозы в проксимальных канальцах
Повышение гидравлического давления в почечных клубочках Гипертрофия эпителия проксимальных канальцев с усилением реабсорбции натрия и воды Стимулирование глюконеогенеза и аммониогенеза
Увеличение размеров пор почечного фильтра
Снижение площади фильтрующей поверхности в клубочках
Снижение кровотока в мозговом слое почек
При применении сартанов наблюдается расширение выносящих артериол и снижение внутриклубочкового давления, тормозятся рост гладкомышечных клеток сосудов почек, мезангия, а также фибротические процессы в клубочках. В итоге наблюдается улучшение работы фильтрационного аппарата почек: у больных с нефропатией снижается микро- и макроальбуминурия, уровень сывороточного креатинина.
Нефропротективные свойства сартанов продемонстрированы в клинических исследованиях. Так, показано, что использование лозартана у больных АГ, СД типа 2 и протеинурией снижает потерю белка с мочой на 40%, риск удвоения сывороточного креатинина - на 25%, а риск развития терминальной почечной недостаточности - на 28% (исследование RENAAL). Показано преимущество ирбесартана перед блокаторами кальциевых каналов (амлодипином) по нефропротективным свойствам при диабетическом поражении почек (исследование IDNT). Аналогичные результаты получены при сравнении валсартана с амлодипином (исследование MARVAL).
Все компоненты РААС присутствуют в поджелудочной железе, где участвуют в регуляции локального кровотока, секреции и синтезе гормонов. Использование сартанов блокирует негативные эффекты АТ II в ткани поджелудочной железы. В периферических тканях сартаны при длительном применении повышают чувствительность к инсулину. В клинических исследованиях показано, что использование сартанов приводит к снижению частоты развития новых случаев СД типа 2 у кардиологических пациентов.
Лозартан является единственным представителем группы сартанов, обладающим выраженной способностью выводить мочевую кислоту из организма, т.е. урикозурическим действием, механизм которого заключается в ингибировании транспорта солей мочевой кислоты (уратов) в проксимальных почечных канальцах. Сила урикозурического действия лозартана сравнима с пробеницидом. Препарат рационально использовать у пациентов с нарушением обмена мочевой кислоты. Следует отметить, что в последнее время повышенный уровень мочевой кислоты рассматривается как важный предиктор (предвестник) неблагоприятных сердечно-сосудистых осложнений у кардиологических больных.
Церебропротективные свойства сартанов
Благоприятное действие сартанов на сосуды (в том числе артерии головного мозга) состоит в торможении пролиферации гладкомышечного слоя и нормализации функции эндотелия. В результате чувствительность сосудов к вазодилататорам, прежде всего, к NO, повышается, нормализуется местная регуляция сосудистого тонуса, снижается риск тромбообразования. В итоге при регулярном приеме сартанов замедляется процесс развития хронической ишемии головного мозга и снижается частота инсультов.
В веществе головного мозга присутствуют все компоненты РААС и рецепторы к АТ II. При блокаде сартанами АТ1-рецепторов косвенно стимулируются АТ2-рецепторы, которые могут опосредовать регенерацию нервной ткани после перенесенного инсульта или черепно-мозговых травм.
Способность сартанов снижать частоту инсультов у кардиологических больных изучена в ряде исследований. Показано, что при назначении лозартана пациентам с АГ риск развития инсульта снижается на 25% по сравнению с атенололом (исследование LIFE). Аналогичные результаты получены при изучении кандесартана (исследование SCOPE). Таким образом, сартаны способны предотвращать развитие одного из наиболее тяжелых осложнений АГ.
Противовоспалительное действие сартанов
Воспаление является ведущим фактором в развитии сердечно-сосудистых заболеваний, в первую очередь, атеросклероза. В клинических исследованиях сартаны продемонстрировали способность снижать уровни маркеров воспаления, таких как С-реактивный белок, молекулы адгезии, фактор некроза опухолей и пр. Это свойство важно учитывать при назначении сартанов больным АГ и ИБС, поскольку противовоспалительное действие благоприятно отражается на долгосрочном прогнозе пациентов.
Преимущества сартанов
Благодаря способности блокировать РААС сартаны имеют прочные позиции среди препаратов, используемых для лечения сердечно-сосудистых заболеваний. В настоящее время сартаны следует рассматривать не столько как альтернативу ИАПФ, сколько как самостоятельный класс препаратов первого ряда. Преимуществами сартанов перед ИАПФ являются:
1) стабильная и продолжительная блокада негативных эффектов АТ II, которые реализуются через АТ1-рецепторы;
2) косвенная стимуляция АТ2-рецепторов, через которые опосредуются положительные эффекты АТ II;
3) независимость клинического эффекта от активности альтернативных путей синтеза АТ II;
4) не приводят к накоплению брадикинина (не вызывают сухого кашля);
5) лучшая переносимость, в том числе в пожилом возрасте.
Во всех клинических исследованиях частота развития побочного действия сартанов была сопоставимой с таковой в группах плацебо. Сартаны практически не вступают в нежелательные взаимодействия с другими препаратами, не оказывают эффекта первой дозы на уровень АД, что делает их препаратами выбора для лечения АГ у пожилых пациентов. Лозартан обладает наиболее выраженным урикозурическим действием, что также следует использовать у лиц старших возрастных групп с метаболическими нарушениями.
Благоприятный профиль переносимости лозартана и других сартанов усиливает приверженность больных к получаемому лечению, особенно при мягкой и умеренной АГ, когда польза от фармакотерапии может не ощущаться пациентами субъективно.
Как правило, лечение АГ сопровождается нарушением сексуальной функции как у мужчин, так и у женщин. Наиболее часто подобные расстройства вызывают β-адреноблокаторы и диуретики. Сартаны же, напротив, способны улучшать сексуальную функцию, нормализуя кровоток в половых органах и блокируя негативные эффекты воздействия АТ II на соответствующие центры в головном мозге, что повышает качество жизни пациентов.
Заключение
Таким образом, для блокаторов рецепторов АТ II (сартанов) характерны органопротективные свойства, которые, дополняя основное действие, способствуют снижению частоты осложнений АГ и повышению продолжительности жизни больных.
К числу наиболее изученных сартанов относится лозартан (Вазотенз), который может быть использован для длительной терапии АГ и ХСН. Препарат высоко эффективен при лечении пациентов с АГ, сочетанной с ГЛЖ, СД типа 2, диабетическими и недиабетическими нефропатиями. Лозартан, являясь представителем современного класса антигипертензивных средств, обладает хорошей переносимостью при длительном применении, что повышает приверженность больных лечению и снижает частоту самостоятельных отказов от назначенной фармакотерапии.
Режим дозирования лекарственного препарата
Вазотенз
Препарат принимают внутрь, вне зависимости от приема пищи, кратность приема - 1 раз в сутки.
При артериальной гипертензии средняя суточная доза составляет 50 мг. В отдельных случаях для достижения большего эффекта дозу увеличивают до 100 мг в 2 приема или 1 раз в сутки.
При назначении препарата пациентам, получающим диуретики в высоких дозах, начальную дозу препарата Вазотенз следует снизить до 25 мг 1 раз в сутки. Начальная доза для пациентов с сердечной недостаточностью составляет 12.5 мг 1 раз в сутки.Как правило, доза увеличивается с недельным интервалом (т.е. 12.5 мг/сут, 25 мг/сут и 50 мг/сут) до средней поддерживающей дозы 50 мг 1 раз в сутки в зависимости от переносимости препарата пациентом.
Пациентам с нарушениями функции печени (в том числе с циррозом печени) следует назначать более низкие дозы Вазотенза.
У пациентов пожилого возраста, а также у больных с нарушениями функции почек, включая пациентов находящихся на диализе, нет необходимости в коррекции начальной дозы.
«Кто владеет информацией – тот владеет миром»
Аватар пользователя
heartlink
Администратор
Администратор
 
Сообщений: 752
Зарегистрирован: 19 ноя 2010, 21:24
Откуда: г. Екатеринбург
Пункты репутации: 53

Re: Кардио-препараты фарм.компании Xanter Pharma

Сообщение heartlink » 26 фев 2016, 00:05

Опубликовано в журнале:
«Трудный пациент»; ТОМ 5; № 11

Применение лозартана в кардиологической практике

Н.В. Стуров
Кафедра общей и клинической фармакологии РУДН, Москва

Создание и внедрение новых лекарственных средств в кардиологическую практику обусловлено необходимостью воздействия на патофизиологические механизмы развития сердечно-сосудистых заболеваний. Ренин-ангиотензин-альдостероновая система (РААС) играет центральную роль как в возникновении артериальной гипертензии (АГ), так и в реализации процессов, которые в конечном итоге приводят к формированию большинства кардиоваскулярных нозологий [1].
Из средств, блокирующих РААС, наибольшее распространение получили ингибиторы ангиотен-зинпревращающего фермента (ИАПФ), препятствующие переходу ангиотензина I в ангиотензин П (AT II) путем блокады АПФ. Однако по мере изучения биохимических основ гиперактивации РААС выяснилось, что эту реакцию катализирует не только АПФ, но и эндотелиальная и почечная пептидазы, тканевой активатор плазминогена, химаза, катепсин G и эластаза, которые могут активироваться компенсаторно при применении ИАПФ [2].
АПФ отвечает так же за процесс деградации брадикинина [3], в итоге при применении ИАПФ это вещество накапливается в организме, что, с одной стороны, дополняет гипотензивный эффект, а с другой - является причиной возникновения наиболее характерной побочной реакции - сухого кашля, являющегося самой частой причиной отказа больных от лечения [4].
Процесс разработки новых лекарственных веществ был направлен в русло поиска способов воздействия на ангиотензиновые рецепторы, а именно блокады AT1-рецепторов, опосредующих негативные эффекты РААС - вазоконстрикцию, повышение синтеза и либерации альдостерона, адреналина и вазопрессина, увеличение реабсорбции натрия, редукцию почечного кровотока, пролиферацию гладкомышечных клеток и кардиомиоцитов. Блокада AT2-рецепторов терапевтически нежелательна [5], поскольку ведёт к потере выгодных организму больного эффектов ангиотензина II - вазодилатации, повышения натрийуреза, либерации оксида азота, антипролиферативного действия (стимуляции апоптоза) [6]. В середине 90-х годов прошлого века в клиническую практику вошли блокаторы AT1-рецепторов (сартаны), при применении которых удаётся сохранить и усилить благоприятные свойства AT II, реализуемые через AT2-рецепторы, чего невозможно достичь при использовании ИАПФ ввиду снижения концентрации AT П.
В настоящее время экспертами Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) и Международного общества по изучению гипертонии сартаны (как и диуретики, β-блокаторы, ИАПФ, антагонисты кальция, α-адреноблокаторы, агонисты имидазолиновых рецепторов) рекомендованы в качестве препаратов первого ряда при лечения АГ [7, 8].
Многоцентровое, рандомизированное, двойное слепое исследование LIFE (Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension study, n = 9193} [9], продолжавшееся около 5 лет, стало одним из центральных, продемонстрировавших эффективное воздействие лозартана на конечные точки при АГ. В исследование включили пациентов в возрасте 55-80 лет с АГ и признаками гипертрофии левого желудочка. По истечении 1-2-недельного вводного периода приёма плацебо пациенты с уровнем систолического АД 160-200 мм рт. ст. и диастолического АД - 95-115 мм рт. ст. были рандомизированы в группы приёма лозартана или атенолола. При недостаточном снижении уровня АД допускалось присоединение гидрохлортиазида или других антигипертензивных препаратов, за исключением ИАПФ, сартанов и β-блокаторов.
При подведении итогов выяснилось, что в группе лозартана смерть от всех причин наступила у 63 больных, а в группе атенолола - у 104 больных (р = 0,002). Число умерших в результате кардиоваскулярной патологии составляло 38 в группе лозартана и 61 в группе атенолола (р = 0,028). Ишемический инсульт развился у 51 больного, получавшего лозартан, и у 65 больных, получавших атенолол (р = 0,205), а острый инфаркт миокарда - у 41 и 50 больных соответственно (р = 0,373). Госпитализация по поводу обострения ХСН потребовалась 32 пациентам из группы лозартана и 55 - из группы атенолола (р = 0,019).
Среди больных сахарным диабетом (СД) в исследовании LIFE первичные конечные точки наблюдали у 17 больных, получавших лозартан, и у 34 - получавших атенолол. От сердечно-сосудистых заболеваний скончалось 4 больных с СД, получавших лозартан, и 15 больных, получавших атенолол. Число умерших по другим причинам составило 5 и 24 соответственно.
Средний уровень АД к концу наблюдения в группах лозартана и атенолола составил 146/79 и 148/79 мм рт. ст. соответственно, снижение составило 31/17 и 28/17 мм рт. ст. от начальных показателей соответственно.
У больных СД, получавших лозартан, значительно реже наблюдалась альбуминурия по сравнению с группой атенолола (8 и 15 % соответственно, р = 0,002), что свидетельствует о ренопротективных свойствах лозартана и о его способности нормализовывать функцию эндотелия, одним из признаков нарушения которой является альбуминурия [10].
Лозартан оказался значительно эффективнее атенолола в отношении регресса гипертрофии миокарда левого желудочка, что представляется особенно важным, поскольку гипертрофия миокарда считается важным предиктором неблагоприятных кардиоваскулярных осложнений [11].
Важно отметить, что у больных СД степень гликемии в группах приёма лозартана и атенолола не различалась, однако дальнейший анализ показал, что приём лозартана ассоциировался с повышением чувствительности тканей к инсулину [12].
На фоне приёма лозартана уровень мочевой кислоты в сыворотке крови больных снизился на 29 % (р = 0,004), что отразило урикозурическое действие препарата. Повышенный уровень мочевой кислоты ассоциирован с сердечно-сосудистой заболеваемостью и может рассматриваться в качестве фактора риска АГ и её осложнений [13-15]. Столь выраженным влиянием на уровень мочевой кислоты из всех сартанов обладает только лозартан [16], что может быть использовано у больных АГ с гиперурикемией.
В настоящее время иАПФ сохраняют лидирующие позиции в качестве средств лечения АГ при СД [17], однако столь же целесообразным считается использование у этой категории больных сартанов [18], поскольку эти препараты также оказывают антипролиферативный и антисклеротический эффекты в отношении почечной ткани, т, е. обладают нефропротективными свойствами, уменьшая выраженность микроальбуминурии и протеинурии. Благодаря нефропротективным свойствам степень редукции количества выделяемого с мочой белка при применении лозартана превышает 30 % [19]. Сартаны так же обращают на себя внимание в связи с необходимостью сохранения положительных эффектов AT II при нефропатии, поскольку эти препараты селективно блокируют эффекты, опосредованные только AT1-рецепторами.
Нефропротективные свойства лозартана были продемонстрированы в 6-месячном многоцентровом проспективном исследовании, в котором приняло участие 422 пациента с СД 2 типа и АГ. Уровень суточной экскреции альбумина с мочой снизился с 115 ± 85 мг до 66 ± 55 мг (р = 0,001), а уровень гликозилированного гемоглобина - с 7,0 ± 1,5 % до 6,6 ± 1,26 % (р = 0,001) [20].
RENAAL (Reduction of Endpoints in NIDDM with the All Antagonist Losartan, n = 1513) стало крупнейшим исследованием, продемонстрировавшим нефропротективные свойства сартанов при СД [21]. В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании участвовали пациенты 250 медицинских центров в 28 странах, страдающие АГ и СД 2 типа. В исследование включили больных с протеинурией (соотношение альбумин/креатинин в первой утренней порции мочи не менее 300 мг/г) и уровнем креатинина в сыворотке крови 1,3-3,0 мг/дл. К терапии обычными антигипертензивными препаратами (за исключением ИАПФ и сартанов) добавляли лозартан (50 мг в сутки) или плацебо. В случае, если целевой уровень АД не достигался в течение 4 недель, суточную дозу лозартана увеличивали до 100 мг. При недостаточном гипотензивном эффекте на 8-ом месяце лечения к схеме подключали диуретики, антагонисты кальция, β-блокаторы или препараты центрального действия. Период наблюдения в среднем составил 3,4 года.
Добавление лозартана к схеме антигипертензивной терапии снизило частоту достижения первичных конечных точек в целом на 16 %. Так, риск удвоения уровня сывороточного креатинина снижался на 25 % (р = 0,006), вероятность развития терминальной почечной недостаточности - на 28 % (р = 0,002). В группе лозартана степень редукции протеинурии составила 40 % (р < 0,001), в то время как в группе контроля этот показатель не изменился.
Снижение АД оказалось сопоставимым в обеих группах, что говорит об отсутствии связи между нефропротективным и гипотензивным эффектами лозартана [22].
В исследовании RENAAL было также проанализировано влияние лозартана на частоту развития кардиоваскулярных катастроф и смертность. При лечении лозартаном риск госпитализаций по поводу обострения ХСН снижался на 32 % (р = 0,005), однако в плане сердечно-сосудистой смертности, инфаркта миокарда, нестабильной стенокардии и инсульта достоверных различий с группой сравнения выявлено не было. Это связано с тем, что из-за строгих критериев включения в исследовании не участвовали больные с высоким риском сердечно-сосудистых осложнений (страдающие ХСН, перенесшие инфаркт миокарда, инсульт, операции реваскуляризации на сердце) [23].
Представляет интерес возможность использования сартанов при ХСН, особенно у тех больных, которые по разным причинам не переносят ИАПФ. В исследование ELITE (Evaluation of Losartan in the Elderly Study) [24] было показано, что смертность и частота госпитализаций по поводу ХСН у пожилых больных, получавших лозартан, статистически ниже (9,4 % ), чем у больных, получавших каптоприл (13,2 %, р = 0,002). Редукция риска смерти под влиянием лозартана произошла, в основном, за счёт снижения общей смертности. Приём препарата в группе лозартана был прерван у 12,2 % испытуемых (ни в одном случае причиной не был сухой кашель), а в группе каптоприла - у 20,8 % (р = 0,002).
Поскольку изучение влияния на смертность не было изначальной задачей исследования ELITE, было проведено исследование ELITE II [25], в котором специально оценивалось влияние лозартана и каптоприла на общую смертность, риск развития внезапной смерти и тяжёлых осложнений ХСН. В двойное слепое рандомизированное исследование были включены 3152 пациента в возрасте 60 лет и старше со II—IV стадией ХСН по классификации NYHA и с фракцией выброса 40 % и менее. При подведении итогов статистически достоверных различий во влиянии обоих препаратов на прогноз больных ХСН выявить не удалось, однако вновь было подтверждено, что терапия лозартаном ассоциируется с большей комплаентностью пациентов ввиду меньшего числа побочных эффектов (9,7 % против 14,7 % в группе каптоприла, р < 0,001), в т. ч. меньшим числом случаев сухого кашля (0,3 % против 2,7 % ).
Лозартан может предупреждать утяжеление течения ХСН у пациентов с СД 2 типа и нефропатией, снижая риск госпитализации по поводу обострения сердечной недостаточности на 32 % (р = 0,005), что выдвигает его в число препаратов для профилактики декомпенсации сердечной деятельности [26, 27].
Благоприятные эффекты сартанов во многом опосредуются нормализацией функции эндотелия, которая утрачивается по мере прогрессирования сердечно-сосудистой патологии. Блокада AT1-рецепторов приводит к снижению продукции супероксидных радикалов, которые повреждающе воздействуют на эндотелиоцит, а стимулирование AT2-рецепторов способствует повышению локального синтеза оксида азота NO [28].
Клинические исследования больных АГ показали, что на фоне терапии лозартаном улучшается эндотелий-зависимая релаксация артерий за счёт увеличения синтеза NO, что нормализует местный сосудистый гомеостаз [29].
Итак, лозартан (Вазотенз) может быть с успехом использован при лечении АГ, ХСН, в том числе на фоне сопутствующей диабетической нефропатии и гиперурикемии. Применение препарата обеспечивает сохранность благоприятных эффектов ангиотензина II, не сопровождается повышением уровня брадикинина, что предопределяет лучшую переносимость терапии лозартаном в сравнении с ИАПФ их взаимозаменяемость без потери клинической эффективности.
Литература.
1. Karagiannis A., Mikhaitidis D.P., Athyros V.G. et al. The role of renin-angiotensin system inhibition in the treatment of hypertension in metabolic syndrome: are all the angiotensin receptor blockers equal? // Expert Opin Ther Targets. 2007; Feb; 11:2:191-205.
2. Sica D.A. Angiotensin receptor blockers: new considerations in their mechanism of action //J Clin Hypertens (Greenwich). 2006; May; 8:5:381-385.
3. CeconiC., Francolini G., Olivares A. etal. Angiotensin-converting enzyme (ACE) inhibitors have different selectivity for bradykinin binding sites of human somatic ACE// Eur J Pharmacol. 2007; Dec; 22: 577:1-3:1-6.
4. Mukae S., Itoh S., Aoki S. et al. Association of polymorphisms of the renin-angiotensin system and bradykinin B2 receptor with ACE-inhibitor-related cough //J Hum Hypertens. 2002; Dec; 16:12: 857-863.
5. Siragy H.M. Angiotensin AT1 and AT2 receptors the battle for health and disease // Nephrol Dial Transplant. 2007; Nov; 22:11:3128-3130.
6. Toda N.. Ayajiki К., Okamura T. Interaction of endothelial nitric oxide and angiotensin in the circulation // Pharmacol Rev. 2007; Mar; 59:1: 54-87.
7. Whitworth J,A., Chalmers J. World health organisation-international society of hypertension (WHO/ISH) hypertension guidelines // Clin Exp Hypertens. 2004; Oct-Nov; 26:7-8:747-752.
8. Чазов Е.И., Беленков Ю.Н., Борисова E.O., Гогин EE. и др. Рациональная фармакотерапия сердечно-сосудистых заболеваний: руководство для практикующих врачей / Под общ. ред. Е.И. Чазова, Ю.Н. Беленкова. М.: Литтерра, 2004; 972.
9. Hoieggen A., Alderman М.Н., Kjeldsen S.E. etal. The impact of serum uric acid on cardiovascular outcomes in the LIFE study// Kidney int. 2004; Oct; 66: 4:1714-1715.
10. Weir M.R. Microalbuminuria and cardiovascular disease// Clin J Am Soc Nephrol. 2007; May; 2:3: 581-590.
11. Wachtell K., Okin P.M., Olsen M.H. et al. Regression of electrocardiographic left ventricular hypertrophy during antihypertensive therapy and reduction in sudden cardiac death: the LIFE Study // Circulation. 2007; Aug; 14:116:7:700-705.
12. Olsen M.H., Fossum E, Hoieggen A. et al. Long-term treatment with losartan versus atenolol improves insulin sensitivity in hypertension: ICARUS, a LIFE substudy//J Hypertens. 2005; Apr; 23:4: 891-898.
13. Dawson J., Ouinn Т., Walters M. Uric acid reduction: a new paradigm in the management of cardiovascular risk? // Curr Med Chem. 2007;14:17:1879-1886.
14. Alderman M., Aiyer K.J. Uric acid: role in cardiovascular disease and effects of losartan // Curr Med Res Opin. 2004; Mar; 20:3: 369-379.
15. Кобалава Ж.Д., Толкачева B.B. Мочевая кислота - ключевое связующее звено кардиоренального континуума? Часть 1 // Клин фармакол тер. 2003; 12:3: 15-19.
16. Wurzner G., Gerster J.C., Chiolero A. et al. Comparative effects of losartan and irbesartan on serum uric acid in hypertensive patients with hyperuricaemia and gout//j Hypertens. 2001; Oct; 19:10:1855-1860.
17. Ramsay L.E., Williams В., Johnston G.D. et al. Guidelines for management of hypertension: report of the working party of the British Hypertension Society//J Hum Hypert. 1999; 13:569-592.
18. Lewis E. J., Hunsicker L.G., Clarke W.R. etal. Renoprotective effect of the angiotensin-receptor antagonist irbesartan in patients with nephropathy due to type 2 diabetes // N Engl J Med. 2001; 345:851-860.
19. Agha A., Bashir K., Anwar E. Use of losartan in reducing microalbuminuria in normotensive patients with type-2 diabetes mellitus // Nepal Med Coll J. 2007; Jun; 9:2: 79-83.
20. Lozano J.V., Llisterri J.L, Aznar J. et al. Losartan reduces microalbuminuria in hypertensive microalbuminuric type 2 diabetics// Nephrol Dial Transplant. 2001; 16: Suppl 1:85-89.
21. Brenner B.M., Cooper M.E., De Zeeuw D. et al. Effects of losartan on renal and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes and nephropathy // N Engl J Med. 2001; 345:861-869.
22. Eijkelkamp W.B., Zhang Z., Remuzzi G. et al. Albuminuria is a target for renoprotective therapy independent from blood pressure in patients with type 2 diabetic nephropathy: post hoc analysis from the Reduction of Endpoints in NIDDM with the Angiotensin II Antagonist Losartan (RENAAL) trial // J Am Soc Nephrol. 2007; May; 18:5:1540-1546.
23. Carswell C.I., Goa K.L Losartan in diabetic nephropathy // Drugs. 2003; 63:4:407-414.
24. Pitt В., Segal R., Martinez F.A. et al. Randomised trial of losartan versus captopril in patients over 65 with heart failure (Evaluation of Losartan in the Elderly Study, ELITE) // Lancet. 1997; Mar; 15:349:9054: 747-752.
25. Рitt B.., Poole-Wilson P.A., Segal R. et al. Effect of losartan compared with captopril on mortality in patients with symptomatic heart failure: randomised trial-the Losartan Heart Failure Survival Study ELITE II // Lancet. 2000; May; 6:355:9215: 1582-1587.
26. Shahinfar S., Lyle P.A., Zhang Z. etal. Losartan: lessons learned from the RENAAL study// Expert Opin Pharmacother. 2006; Apr; 7: 5:623-630.
27. Национальные Рекомендации BHOK И OCCH по диагностике и лечению ХСН (второй пересмотр)//Журнал сердечная недостаточность. 2007; 8:2.
28. Sosa-Canache В., Hernandez-Hernandez R., Armas-Padilla М.С. et al. Effect of losartan therapy on endothelial function in hypertensive patients //Am J Ther. 2007; Mar-Apr;14: 2:166-171.
29. Flammer A. J., Hermann F., Wiesli P. et al. Effect of losartan, compared with atenolol, on endothelial function and oxidative stress in patients with type 2 diabetes and hypertension //J Hypertens. 2007; Apr; 25: 4:785-791.
«Кто владеет информацией – тот владеет миром»
Аватар пользователя
heartlink
Администратор
Администратор
 
Сообщений: 752
Зарегистрирован: 19 ноя 2010, 21:24
Откуда: г. Екатеринбург
Пункты репутации: 53

Re: Кардио-препараты фарм.компании Xanter Pharma (Ксантер Фа

Сообщение heartlink » 26 фев 2016, 00:14

Какую надежду подарило нам исследование HOPE?
Уроки исследования НОРЕ -преимущества рамиприла у больных высокого сердечно-сосудистого риска


Питер Слайт (Peter Sleight). Оксфорд, Великобритания.

Экс-президент Всемирной Гипертензивной Лиги, член Совета Европейского общества кардиологов и Международного общества по гипертонии. Лауреат Международной премии Галена и премий различных европейских и национальных кардиологических ассоциаций. Консультант госпиталя им. Джона Радклиффа (John Radcliffe Hospital). Один из координаторов завершившихся (ISIS 1-4, HOPE, HPS) и проводящихся (ONTARGET, SEARCH, TRANSCEND) исследований, профессор.

НОРЕ в настоящее время относят к числу краеугольных исследований. Главным исследователем был Salim Yusuf, а Gilles Dagenais и я - сопредседателями.

НОРЕ оказало огромное влияние на клинические руководства и практику во всем мире.

Идея о том, что ингибиторы АПФ обладают антиатеросклеротическими свойствами, основывалась на неожиданных результатах исследования SOLVD (Studies of Left Ventricular Dysfunction), которое продемонстрировало снижение частоты инфаркта миокарда при лечении эналаприлом по сравнению с плацебо у больных с дисфункцией левого желудочка. Сходные результаты были получены в исследовании SAVE (Study to Avoid Ventricular Enlargement) при применении каптоприла. Однако в большинстве стран мира эти данные не были признаны контролирующими органами; они рассматривались как интригующие, но неубедительные.

Одновременно накапливались эпидемиологические и фундаментальные данные свидетельствующие о том, что антиоксиданты, особенно витамин Е, могут давать защитный эффект в отношении атеросклероза.

Исследование HOPE вызвало большой энтузиазм в Канаде и во всех других странах, которые приняли в нем участие. Набор больных в исследование был завершен очень быстро — в течение 18 месяцев. Первоначально в него планировалось включить 6000 человек, однако мы дополнительно включили еще 3000. Оба вопроса (витамин Ε и рамиприл) вызывали большой интерес у исследователей и научного сообщества. Качество данных оказалось очень высоким.

Cовместные усилия ученых позволили провести одно из самых впечатляющих клинических исследований в области профилактики сердечно-сосудистых заболеваний. Результаты его говорили сами за себя и быстро оказали влияние на клинические рекомендации и практику во всем мире. Результаты исследования принесли пользу многим миллионам больных. HOPE позволило сформулировать новые концепции, такие как профилактика сахарного диабета с помощью ингибиторов АПФ и важность ренинангиотензиновой системы для контроля гликемии. Продолжение исследования НОРЕ показало, что витамин Ε не только не дает эффекта, но и потенциально причиняет вред, повышая риск развития сердечной недостаточности. Эта часть исследования, которая относительно менее известна, имеет не меньшее значение, чем исследование в целом, так как оно позволяет избежать возможного вреда для многих людей. Исследование послужило основанием для проведения новых исследований. Мы были очень рады принять участие в HOPE и гордимся результатами нашей общей работы.

Основные результаты исследования НОРЕ были опубликованы в New England J. Med. в январе 2000 г.

Методы. Были рандомизированы 9297 пациентов высокого риска (в возрасте 55 лет и старше), у которых имелись сердечно-сосудистые заболевания или сахарный диабет в сочетании, по крайней мере, еще c одним сердечно-сосудистым фактором риска и отсутствовали снижение фракции выброса или сердечная недостаточность. Им назначали рамиприл (10 мг один раз в день внутрь) или плацебо в среднем на 5 лет. Первичной конечной точкой служили инфаркт миокарда, инсульт или смерть от сердечно-сосудистых причин.

Исследование имело факториальный дизайн (2 χ 2) и предполагало изучение эффективности рамиприла и витамина Е. Результаты исследования витамина Ε были опубликованы в отдельной статье.

Результаты. Первичную конечную точку зарегистрировали у 651 (14,0%) больных группы рамиприла и 826 (17,8%) больных группы плацебо (относительный риск 0,78; 95% доверительный интервал 0,70-0,86; p<0.001).

Лечение рамиприлом привело к снижению частоты сердечно-сосудистой смерти на 26% (p<0.001), инфаркта миокарда на 20% (p<0,001), инсульта на 32% (p<0,001), смерти от любых причин на 16% (p=0,005), реваскуляризации на 15% (p=0,002), остановки сердца на 37% (p=0,03), сердечной недостаточности на 23% (p<0,001) и осложнений сахарного диабета на 16% (p=0,03).

Заключение. Рамиприл значительно снизил риск смерти, инфаркта миокарда и инсульта у широкого круга больных высокого риска, у которых отсутствовали снижение фракции выброса или сердечная недостаточность. Другим важным, но негативным результатом исследования была неэффективность витамина Е, хотя предыдущие исследования демонстрировали пользу применения витаминов. Данный факт имеет большое значение, так как многие люди принимают витамины, несмотря на отсутствие доказательств их благоприятного эффекта.

В последующем появилось большое число публикаций, которые продемонстрировали пользу терапии в различных выборках больных, в том числе больных после инфаркта миокарда, пациентов с сахарным диабетом, сердечной недостаточностью, гипертрофией левого желудочка, нарушением функции почек, альбуминурией и многими другими состояниями (их слишком много, чтобы перечислить все). Было признано, что антиатеросклеротические свойства имеют большое значение для профилактики сердечно-сосудистых заболеваний. Установлено также, что благоприятные эффекты рамиприла выходят за рамки снижения АД. Они являются следствием подавления действия ангиотензина, который вызывает гипертрофию миокарда и гладких мышц, а также улучшения функции эндотелия и уменьшения тромбообразования.

Комбинированная конечная точка в исследовании НОРЕ (сердечно-сосудистая смерть, инфаркт, инсульт)
a028062002a.gif
a028062002a.gif (8.55 KIB) Просмотров: 5712

Комбинированная конечная точка в исследовании НОРЕ и HOPE-ТОО (сердечно-сосудистая смерть, инфаркт, инсульт)
a028062002b.gif
a028062002b.gif (13.74 KIB) Просмотров: 5712

Фатальный и нефатальный инфаркт миокарда в исследовании НОРЕ
a028062002c.gif
a028062002c.gif (12.95 KIB) Просмотров: 5712

Инсульт в исследовании НОРЕ
a028062002d.gif
a028062002d.gif (12.55 KIB) Просмотров: 5712

Влияние рамиприла на атеросклероз сонных артерии в исследовании НОРЕ
a028062002e.gif
a028062002e.gif (18.93 KIB) Просмотров: 5712

Масса миокарда и фракция выброса левого желудочка в исследовании НОРЕ
a028062002f.gif
a028062002f.gif (14.5 KIB) Просмотров: 5712

Развитие диабета в исследовании НОРЕ
a028062002h.gif
a028062002h.gif (21.01 KIB) Просмотров: 5712

Развитие диабета в исследованиях НОРЕ и НОРЕ-ТОО
a028062002i.gif
a028062002i.gif (14.89 KIB) Просмотров: 5712

Развитие сердечной недостаточности в исследовании НОРЕ
«Кто владеет информацией – тот владеет миром»
Аватар пользователя
heartlink
Администратор
Администратор
 
Сообщений: 752
Зарегистрирован: 19 ноя 2010, 21:24
Откуда: г. Екатеринбург
Пункты репутации: 53

Re: Кардио-препараты фарм.компании Xanter Pharma (Ксантер Фа

Сообщение heartlink » 26 фев 2016, 00:17

Рамиприл: применение в клинической практике

М.А. Евдокимова, Д.А. Затейщиков, Б.А. Сидоренко

Рамиприл является эффективным препаратом для лечения артериальной гипертензии. В крупных многоцентровых исследованиях показана эффективность рамиприла с точки зрения замедления прогрессирования ИБС м недостаточности кровообращения, предотвращения острого инфаркта миокарда. Применение препарата снижает риск развития острого нарушения мозгового кровообращения. Так как рамиприл замедляет темпы снижения скорости клубочковой фильтрации при диабетической и недиабетической нефропатии, его в первую очередь следует рекомендовать пациентам с заболеваниями почек и сахарным диабетом. Нефропротективный эффект рамиприла более выражен в сравнении с бета-адреноблокаторами и антагонистами кальция. По гипотензивной эффективности препарат не уступает бетаЫ-адреноблокаторам. Длительное применение рамиприла снижает как сердечно-сосудистую, так и общую смертность, а также замедляет скорость прогрессирования атеросклеротического процесса. Таким образом, сегодня рамиприл – один из наиболее изученных ингибиторов АПФ, более широкое применение которого у больных основными сердечно-сосудистыми заболеваниями представляется целесообразным.

Сегодня ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (АПФ) – один из наиболее востребованных классов лекарств, используемых в кардиологии. На рынке имеется достаточно представителей этой группы, однако в отечественной практике врач обычно применяет не более 2–3 ингибиторов АПФ, активно рекламируемых производителями.

Целью настоящего обзора является привлечение внимания к препарату, используемому, на наш взгляд, реже, чем он того заслуживает.

Фармакокинетика рамиприла

Рамиприл – липофильное пролекарство с двумя основными путями выведения — относится к длительно действующим ингибиторам АПФ, не содержащим сульфгидрильной группы. Первичный метаболизм препарата происходит в печени с образованием более активного метаболита (рамиприлат). Биодоступность составляет 55–65 %. Прием пищи не влияет на полноту абсорбции, но замедляет ее скорость. Терапевтическая концентрация в крови после приема внутрь достигается через 2,1–2,7 часа. С белками крови связано 73 % рамиприла и 56 % его активного метаболита. 60 % рамиприла и его метаболитов выделяются с фекалиями и 40 % – с мочой. Период полувыведения препарата составляет 23–48 (до 110) часов. Рамиприл и рамиприлат превращаются в неактивные дериваты, которые обнаруживаются в моче. Почечный клиренс рамиприла и рамиприлата равен 10 и 100 мл/мин соответственно. Через почки элиминируются рамиприлат и его конъюгированный метаболит. С помощью билиарной экскреции из организма выводятся метаболиты и невсосавшийся рамиприл.

Рамиприл и артериальная гипертензия

Основными компонентами ренин-ангиотензиновой системы (РАС) являются ренин, ангиотензиноген, ангиотензин I, АПФ, ангиотензин II и рецепторы для ангиотензиновых пептидов.

В секреции ренина главную роль играют клетки юкстагломерулярного аппарата в стенке афферентных артериол почечных клубочков. Секреция ренина происходит в ответ на падение АД в почечных сосудах ниже 85 мм рт. ст., что связывают с чувствительностью клеток юкстагломерулярного аппарата к растяжению, а также с повышением бета1-симпатической активности. Ренин превращает альфа-глобулин ангиотензиноген (синтезируется в печени) в ангиотензин I. АПФ трансформирует ангиотензин I в ангиотензин II. Эффекты ангиотензина II на клетки-мишени опосредуются специфическими рецепторами.

АПФ (кининаза II) широко распространен в организме. Это металлопротеиназа, содержащая в активном центре атом цинка и активирующаяся ионами хлора. Основная масса фермента находится в мембранно-связанном состоянии – он является интегральным белком плазматической мембраны. Почти вся молекула АПФ локализована вне клетки, гидрофобный трансмембранный участок находится на карбоксильном конце полипептидной цепи, а внутриклеточный гидрофильный участок насчитывает всего 30 аминокислотных остатков. Фермент располагается на внешней поверхности плазматической мембраны разных клеток – эндотелиальных; специализированных эпителиальных, находящихся в местах интенсивного всасывания и выделения жидкости и солей; нейроэпителиальных, на нервных окончаниях, на клетках мононуклеарного ряда, а также в репродуктивных органах. АПФ является компонентом тканей, богатых фибриллярным коллагеном (матрикс сердечных клапанов, рубцы, образующиеся вследствие инфаркта миокарда), и его содержание повышается с усилением фиброза. АПФ обнаружен в атеросклеротических бляшках и стенках сосудов. Растворимая форма фермента присутствует фактически во всех биологических жидкостях.

Классические субстраты АПФ – ангиотензин I и брадикинин — участвуют в регуляции водно-солевого обмена и артериального давления (АД). Активация РАС приводит к вазоконстрикции в результате прямого действия ангиотензина II на гладкомышечные клетки сосудов и опосредованно, в результате альдостеронзависимой задержки натрия [1]. В эксперименте in vitro на человеческих маммарных артериях показано увеличение вазоконстрикции в результате воздействия ангиотензина I (в сосудистой стенке ангиотензин I превращается в ангиотензин II под действием АПФ) [2].

Механизм гипотензивного действия ингибиторов АПФ при лечении артериальной гипертензии связан с ингибированием циркулирующих факторов РАС, а также тканевой и сосудистой РАС. Ингибиторы АПФ снижают секрецию альдостерона. Блокируя распад брадикинина, они увеличивают продукцию оксида азота эндотелиальными клетками. Кроме того, эти препараты независимо стабилизируют активность брадикининовых рецепторов, в результате чего повышается активность NO-путей, что приводит к сдвигу баланса от вазоконстрикции к вазодилятации. Ингибиторы АПФ снижают высвобождение норадреналина в терминальных нейронах, понижая таким образом активность симпатической нервной системы.

Влияние рамиприла на уровень АД изучалось в открытом исследовании CARE, включавшем 11 100 пациентов, принимавших препарат в течение 8 недель. За уровень целевого АД было принято систолическое АД < 140 мм рт. ст., или на 20 мм рт. ст. ниже исходного, диастолическое АД < 90 мм рт. ст., или на 10 мм рт. ст. ниже исходного. Применение рамиприла позволило достичь целевого АД в группе комбинированной систолической и диастолической артериальной гипертензии у 86,0 % пациентов, в группе изолированной систолической гипертензии – у 70,4 % [3].

Известно, что значительно больше информации дает определение суточного профиля АД. В рамках рассматриваемого ниже исследования HOPE было проведено небольшое дополнительное исследование на 38 пациентах (20 получали 10 мг рамиприла, 18 – плацебо). Мониторирование АД осуществлялось перед началом приема препарата и на фоне его приема через год. На фоне приема рамиприла у этих больных не было обнаружено достоверного снижения АД во время второго визита, по сравнению с первым. Однако среднее АД достоверно снизилось (на 10/4 мм рт. ст.; р < 0,03), в основном, за счет ночного гипотензивного действия (на 17/8 мм рт. ст.; р < 0,001). Иными словами, рамиприл улучшал суточный профиль АД [4].

Таким образом, рамиприл, как и другие ингибиторы АПФ, является эффективным антигипертензивным средством, нормализующим не только уровень АД, но и его профиль.

Рамиприл и гипертрофия миокарда

Под воздействием ангиотензина II увеличивается синтез коллагена в фибробластах; его активация на гладкомышечных клетках приводит к их сокращению и пролиферации. Стимуляция пролиферации и миграции клеток, увеличение синтеза коллагена опосредованы трансформирующим фактором гипертрофии В1 [5, 6].

Способность рамиприла вызывать регрессию гипертрофии миокарда левого желудочка была продемонстрирована в исследовании HYCAR на 115 пациентах, принимавших рамиприл (1,25 или 5 мг/сут) или плацебо (длительность приема препаратов – 16 месяцев). Гипертрофия левого желудочка оценивалась по данным эхокардиографии. Снижение массы миокарда левого желудочка наблюдалось в группах рамиприла и было дозозависимым [7].

Рамиприл и острый инфаркт миокарда

К механизмам потенциального антиишемического действия ингибиторов АПФ могут быть отнесены ингибиция образования ангиотензина II, уменьшение высвобождения норадреналина, снижение инактивации брадикинина.

Блокируя образование ангиотензина II, рамиприл ускоряет синтез сосудорасширяющих простагландинов в сосудистой стенке (простагландины I2, Е2). Уменьшая продукцию NFkappaB (транскрибционный фактор, стимулирующий экспрессию генов провоспалительных цитокинов), рамиприл уменьшает экспрессию интерлейкинов 1 и 6 [8].

Ангиотензин II активирует ингибитор активаторов плазминогена, в результате чего снижается фибринолитическая активность крови, являющаяся фактором риска ишемической болезни сердца [9–11]. Ингибиторы АПФ стимулируют эндогенный фибринолиз.

Рамиприл ослабляет процесс трансформации моноцитов в макрофаги и миграцию этих клеток, может стабилизировать бляшки, уменьшая их повреждение и сосудистую окклюзию.

Снижение частоты возникновения острого инфаркта миокарда, а также улучшение прогноза выживаемости, было показано в двойном, слепом, плацебо-контролируемом исследовании AIRE, включавшем 2066 пациентов, перенесших инфаркт миокарда и страдающих хронической сердечной недостаточностью. На 3–10 день острого инфаркта миокарда пациенты были рандомизированы к рамиприлу в дозе 5 мг/сут (1014 чел.) или плацебо (992 чел.). Первичной конечной точкой исследования была общая смертность, вторичными конечными точками – прогрессирующая или резистентная к терапии сердечная недостаточность, повторный инфаркт, острое нарушение мозгового кровообращения. Длительность приема препарата составляла 6–15 месяцев. Риск внезапной смерти в группе рамиприла снизился на 30 % в сравнении с плацебо. Общая смертность, по результатам этого исследования, уменьшилась на 27 %, а сердечно-сосудистая – на 18 % в сравнении с плацебо. На 19 % снизился риск развития вторичных конечных точек [12, 13].

Рамиприл и атеросклероз

Способность ингибиторов АПФ влиять на пролиферацию гладкомышечных и эндотелиальных клеток сосудов была продемонстрирована в исследовании SECURE (фрагмент исследования HOPE, Heart Outcomes Prevention Evaluation). Применение рамиприла у 753 пациентов с сосудистыми заболеваниями или сахарным диабетом и более чем одним фактором риска приводило к достоверному уменьшению толщины комплекса “интима-медиа” (ТИМ) сосудов. Показатель ТИМ сонной артерии оценивался по данным УЗИ. Пациенты не имели сердечной недостаточности и снижения фракции выброса левого желудочка. Сравнивались рамиприл в дозах 2,5 и 10 мг/сут, витамин Е в дозе 400 ЕД/сут и плацебо. Максимальный эффект наблюдался у больных, получавших рамиприл в большей дозировке [14]. Таким образом, при длительном применении рамиприл замедлял скорость прогрессирования атеросклеротического процесса.

Антиатеросклеротический эффект рамиприла оценивался в исследованиях его влияния на отдаленные исходы заболевания. В ретроспективном исследовании AIREX, проведенном через 3 года после окончания AIRE, определялось воздействие длительного приема рамиприла на выживаемость больных, перенесших инфаркт миокарда. Снижение общей смертности, по сравнению с группой плацебо, составило в группе рамиприла 36 %, что связывалось исследователями с прямым антиатеросклеротическим действием [15].

К моменту начала исследования HOPE стало ясно, что механизм воздействия ингибиторов АПФ на больного ишемической болезнью сердца с высоким риском ее осложнений выходит за рамки только гипотензивного эффекта или только влияния на постинфарктное ремоделирование.

Исследование включало пациентов в возрасте 55 лет и старше с предшествующим инфарктом миокарда, цереброваскулярными заболеваниями, поражениями периферических артерий или сахарным диабетом с не менее чем одним дополнительным фактором риска (курение, гиперхолестеринемия, артериальная гипертензия, заболевание сосудов). Критериями исключения были сердечная недостаточность с фракцией выброса левого желудочка менее 40 % , применение ингибиторов АПФ или витамина Е в анамнезе.

Первичными конечными точками были инфаркт миокарда, нарушение мозгового кровообращения, сердечно-сосудистая смертность.

Больные (9541 чел.) были рандомизированы к приему рамиприла в дозе 2,5 мг/сут или плацебо. Через неделю дозу рамиприла увеличивали до 5 мг/сут, через месяц (после определения уровня калия и креатинина в сыворотке крови) – до 10 мг/сут. Витамин Е участники исследования принимали в дозе 400 ЕД/сут. Общая длительность приема препарата составила 4,5 года.

Систолическое АД в группе рамиприла снизилось на 3,8 мм рт. ст., диастолическое – на 2,8 мм рт. ст. против 1,1 и 0,66 мм рт. ст. соответственно в группе плацебо. Помимо гипотензивного действия, в группе рамиприла наблюдалось снижение общей и сердечно-сосудистой смертности (на 17 и 25 % соответственно), по сравнению с плацебо. Достоверных различий между группой витамина Е и плацебо не отмечалось. Исследование было приостановлено на 6 месяцев раньше планировавшегося срока из-за явного преимущества рамиприла [16].

При первом взгляде на полученные результаты создается впечатление, что выраженность гипотензивного эффекта рамиприла в исследовании HOPE невелика. Cледует, однако, учитывать, что больные артериальной гипертензией к моменту включения в исследование, как правило, получали адекватное лечение, о чем свидетельствовало их среднее АД – 139/79 мм рт. ст.

Рамиприл достоверно снижал риск развития инфаркта миокарда. При этом важно отметить, что препарат назначался в дополнение к стандартной терапии, включавшей гиполипидемические средства, антигипертензивные препараты других фармакологических групп и аспирин. Риск острого инфаркта миокарда в группе рамиприла составлял 9,9 против 12,3 % в группе плацебо [17].

Рамиприл и риск возникновения мозгового инсульта

Отдельный анализ в рамках исследования HOPE проводился с целью оценки влияния рамиприла на частоту инсультов. Всего в группе рамиприла за время наблюдения произошло 156 (3,4 % ) инсультов, тогда как в группе плацебо их оказалось 226 (4,9 % ; р = 0,00002). Меньшим было число как фатальных (17 против 44), так и нефатальных (139 против 184) инсультов. Общий риск инсульта в группе рамиприла уменьшился на 32 % в сравнении с плацебо, а фатального инсульта – на 61 %. Снижение произошло, в основном, за счет ишемических инсультов. Транзиторные ишемические атаки отмечались у 4,1 % пациентов в группе рамиприла и 4,9 % – в группе плацебо. Полученные результаты свидетельствуют о том, что длительная терапия рамиприлом приводит к уменьшению числа фатальных и нефатальных инсультов, а также транзиторных ишемических атак [18].

Важно отметить, что достоверное снижение частоты инсультов было достигнуто на фоне относительно небольшого влияния на уровень АД, нормализация которого перед включением больного в исследование было обязательной. Более того, влияние на частоту инсультов отмечалось и у больных без артериальной гипертензии.

Рамиприл и диабетическая нефропатия

Ингибирование АПФ уменьшает протеинурию при диабетической нефропатии. Оно может задержать развитие гломерулосклероза, благодаря селективной дилатации эфферентных артериол, вызывающей снижение давления в клубочковых капиллярах без нарушения кровотока. Ингибиторы АПФ тормозят пролиферацию и гипертрофию мезангиальных клеток, уменьшают синтез компонентов мезангиального матрикса, увеличивают кровоток в мозговом слое почек.

Ингибиторы АПФ повышают чувствительность периферических тканей к действию инсулина. В одном из фрагментов исследования HOPE (MICRO-HOPE) изучалась эффективность рамиприла при диабетической нефропатии. Среди 3577 больных, принимавших рамиприл или плацебо в течение четырех лет, наблюдалось достоверное снижение риска микрососудистых расстройств, в частности, нефропатии на 22 %. Необходимость в проведении диализа в группе рамиприла была на 15 % ниже, чем в группе плацебо. Достоверно снизилась микроальбуминурия и протеинурия [19].

Рамиприл улучшает прогноз пациентов с нефропатией недиабетического генеза. В исследовании REIN (n = 352) частота снижения клубочковой фильтрации была достоверно меньшей в группе рамиприла. После месячного применения этого препарата достоверно снизилась интенсивность протеинурии (на 13 % ). Необходимость трансплантации почек и диализа также была достоверно ниже в группе рамиприла. Хроническая почечная недостаточность достоверно чаще прогрессировала в группе плацебо [20].

Рамиприл: сравнительная эффективность с препаратами других групп

К настоящему моменту известны результаты нескольких сравнительных исследований.

В исследование AASK приняли участие 1094 афроамериканца в возрасте от 18 до 70 лет с заболеваниями почек (скорость клубочковой фильтрации 20–65 мл/мин). Проводилось сравнение влияния трех классов антигипертензивных препаратов на скорость гломерулярной фильтрации при артериальной гипертензии. Пациенты были рандомизированы в группы терапии метопрололом в дозе 50–200 мг/сут (n = 441), амлодипином – 5–10 мг/сут (n = 217) и рамиприлом – 2,5–10 мг/сут (n = 436). Общая длительность приема препаратов составляла от 3 до 6,4 лет. Для одной группы пациентов

(n = 554) целевой уровень среднего АД был определен как 102–107 мм рт. ст. (обычный уровень), для другой (n = 540) – 92 мм рт. ст. и ниже (группа низкого давления). Основными направлениями сравнения являлись: рамиприл против метопролола; амлодипин против метопролола; группа обычного АД против группы низкого АД. Конечными точками исследования были: падение скорости клубочковой фильтрации на 50 % и более от исходной, терминальная почечная недостаточность, смерть. По сравнению с атенололом и амлодипином рамиприл достоверно снижал риск развития конечных точек (на 38 против 22 % ). Более медленное снижение скорости гломерулярной фильтрации наблюдалось в группе низкого давления [21].

В рандомизированном открытом исследование RACE (n = 193) сравнивалось влияние рамиприла и атенолола на уровень АД, частоту сердечных сокращений (ЧСС), массу миокарда левого желудочка. Уровень АД достоверно снижался в обеих группах. Достоверное снижение ЧСС наблюдалось только в группе атенолола. Достоверное снижение массы миокарда (по данным эхокардиографии) наблюдалось в группе рамиприла [22].

В относительно небольшом исследовании, проведенном на 92 пациентах, изучалось влияние рамиприла и атенолола на артериальную гипертензию. Систолическое и диастолическое АД под влиянием исследованных препаратов достоверно снижалось в одинаковой степени [23].

Литература

Carey RM, Wang ZQ, Siragy HM. Role of the angiotensin type 2 receptor in the Regulation of Blood Pressure and Renal Function. Hypertension 2000;35(1Pt2):155–66.
Tschudi MR, Luscher TF. Characterization of contractile endothelin and angiotensin receptors in human resistance arteries: evidence for two endothelin and one angiotensin receptor. Biophys Biochem Res 1994;204:685–90.
Kaplan NM. The CARE Study: a postmarketing evaluation of ramipril in 11100 patient. The Clinical Altace Real-World Efficacy (CARE) Investigators. Clin Ther 1996;18:658–70.
Svensson P, De Faire U, Sleight P, Yusuf S, Оstergren J. Comparative Effects of Ramipril on Ambulatory and Office Blood Pressures A HOPE Substudy. Hypertension 2001;38:28–32.
Lijnen P, Petrov V. Antagonism of rennin-angiotensin-aldosterone system and collagen metabolism incardiac fibroblasts. Methods Find Exp Clin Pharmacol 1999;21:215–27.
Liu G, Espinosa E, Oemar BS, et al. Bi-modal effect of angiotensin II on migration of human and rat smooth muscle cells: direct stimulation and indirect inhibition via transforming growth factor beta-1. Artherioscler Thromb Vasc Biol 1997;17:1251–57.
Lievre M, Gueret P, Gayet C, Roudant R, et al. Remission of left ventricular hypertrophy with ramipril independently of blood pressure changes: the HYCAR study (cardiac hypertrophy and ramipril). Arch Mal Coeur Vaiss 1995;88:35–42.
Phillips MI, Kagiyama S. Angiotensin II as a pro-inflammatory mediator. Curr Opin Investig Drugs 2002;3:569–77.
Fogo AB. New insights into the renin-angiotensin system and hypertensive renal disease. Curr Hypertens Rep 1999;1:187–94.
Brown NJ, Vaughan DE. Prothrombotic effects of angiotensin. Adr Intern Med 2000;45:414–29.
Vaughan DE. Fibrinolytic balance, the rennin-angiotensin system and atherosclerosis disease. Eur Heart J 1998;9(suppl. G):9–12.
Gleland JG, Erhardt L, Murray G, Hall AS, Ball SG. Effect of ramipril on morbility and mode of death among survirors of acute muocardial infarction with clinical evidence of heart failure. A report from the AIRE Study Investigators. Eur Heart J 1997;18:41–51.
Ball SG, Hall AS. How ACE inhibitors reduce death from myocardial infarction: hypotheses from the AIRE study. Acute Infarction Ramipril Efficacy study. Br J Clin Pract Suppl 1996;84:31–35.
Lonn E, Yusuf S, Dzavik V, Bosch J, Riley W, et al. SECURE Investigators. Effects of ramipril and vitamin E on atherosclerosis: the study to evaluate carotid ultrasound changes in patients treated with ramipril and vitamin E (SECURE. Circulation 1999;100(suppl. 1):1-185.
Hall AS, Murray GD, Ball SG. Follow-up study of patients randomly allocated ramipril or placebo for heart failure after acute myocardial infarction: AIRE Extension (AIREX) Study. Acute Infarction Ramipril Efficacy Lancet 1997;24;349(9064):1493–97.
Sleight P. The HOPE Study (Heart Outcomes Prevention Evaluation). J Renin Angiotensin Aldosterone Syst 2000;1:18–20.
Yusuf S, Sleight P, Pogue S, et al. Effect of an angiotensin-converting-enzyme inhibitor, ramipril, on cardiovascular events in high-risk patients. New Engl J Med 2000;20:145–51.
Bosch J, Yusuf S, Pogue J, Sleight P, et al, on behalf of the HOPE Investigators. Use of ramipril in preventing stroke: double blind randomized trial. BMJ 2002;324:1–5.
Gerstein HC. Diabetes and the HOPE study: implication for macrovascular and microvascular disease. Int S Clin Pract 2001;117(suppl.):8–12.
Ruggenenti P, Perna A, Gherardi G, Benini R, Remuzzi G. Chronic proteinuric nephropathies: outcomes and response to treatment in a prospective cohort of 352 patients with different patterns of renal injury. Am J Kidney Dis 2000;35:1155–65.
Wright JT, Bakris G, Greene T, et al. Douglas-Baltimore JG et al. Effect of blood pressure lowering and antihypertensive kidney disease: results from the AASK trial. JAMA 2002;288(19):2466–67.
Agabiti-Rosei E, Ambrosioni E, Dal Paluc, Muiesan ML, Zanchetti A. Ramipril cardioprotective evaluation study on behalf of the RACE study group. J Hypertens 1995;13:1325–34.
Lenox-Smith AJ, Street RB, Kendall FD. Comparison of ramipril aganst atenolol in controlling mild-tomoderate hypertension. J Cardiovasc Pharmacol 1991;18(suppl. 2):150–52.
«Кто владеет информацией – тот владеет миром»
Аватар пользователя
heartlink
Администратор
Администратор
 
Сообщений: 752
Зарегистрирован: 19 ноя 2010, 21:24
Откуда: г. Екатеринбург
Пункты репутации: 53

Re: Кардио-препараты фарм.компании Xanter Pharma

Сообщение heartlink » 26 фев 2016, 00:20

Рамиприл в лечении артериальной гипертонии

Автор: Оганезова Л.Г.

Артериальная гипертония (АГ) относится к чрезвычайно важным проблемам здравоохранения большинства стран мира. Так, в России порядка 40% взрослого населения страдают АГ. Это заболевание является одним из основных независимых факторов риска развития инсульта, ишемической болезни сердца (ИБС), инфаркта миокарда (ИМ) и сердечной недостаточности. При этом АГ занимает первое место по обращаемости к врачам среди прочей хронической патологии.

Неоднократно было доказано, что риск развития сердечно–сосудистых заболеваний и их осложнений возрастает пропорционально росту уровня артериального давления (АД), в связи с чем нормализация АД и успешный контроль над его уровнем лежат в основе увеличения продолжительности жизни [1,2]. Известно, что лечение АГ следует начинать с немедикаментозных мероприятий – ограничения употребления поваренной соли, нормализации массы тела, увеличения физической активности (адекватная аэробная нагрузка), резкого снижения употребления алкоголя, отказа от курения. Однако в большинстве случаев реальный контроль АД удается обеспечить только при назначении лекарственной терапии.
При лечении больных АГ целевой уровень АД должен быть менее 140/90 мм рт. ст. При хорошей переносимости назначенной терапии целесообразно снижение АД до более низких значений. У пациентов с высоким и очень высоким риском сердечно–сосудистых осложнений необходимо снизить АД до 140/90 мм рт. ст. и менее в течение 4 нед. терапии. В дальнейшем, при условии хорошей переносимости, рекомендуется снижение АД до 130–139/80–89 мм рт. ст. При плохой переносимости терапии представляется возможным его снижение в несколько этапов. На каждой ступени АД снижается на 10–15% от исходного уровня за 2–4 нед. с последующим перерывом для адаптации пациента к более низким величинам АД. Следующий этап снижения АД и, соответственно, усиление антигипертензивной терапии в виде увеличения доз или количества принимаемых препаратов возможно только при условии хорошей переносимости уже достигнутых величин АД. Если переход на следующий этап вызывает ухудшение состояния пациента, целесообразно вернуться на предыдущий уровень еще на некоторое время.
Таким образом, снижение АД до целевого уровня происходит в несколько этапов, число которых индивидуально и зависит как от исходного уровня АД, так и от переносимости антигипертензивной терапии. Важно помнить о том, что при наличии сахарного диабета и поражения почек, в случае протеинурии менее 1 г АД следует снижать менее 130 и 80 мм рт. ст., а при нарастании потери белка и нарушении функции почек цифры АД должны быть еще более низкими. При достижении целевого уровня АД необходимо учитывать нижнюю границу снижения систолического АД до 110–115 мм рт. ст. и диастолического АД до 70–75 мм рт. ст., а также следить за тем, чтобы в процессе лечения не происходило увеличения пульсового АД, в особенности у пожилых пациентов [1].
Медикаментозная терапия должна не только снижать АД, но и уменьшать количество сердечно–сосудистых осложнений. Для лечения АГ используются тиазидные диуретики, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), блокаторы ангиотензиновых рецепторов (БРА), β–адреноблокаторы и антагонисты кальция. Причем все представители вышеназванных групп способны адекватно снижать АД [3]. Наиболее используемой группой гипотензивных препаратов в клинической практике являются ингибиторы АПФ, которые уменьшают влияние ренин–ангиотензин–альдостероновой системы (РААС), прежде всего артериальной вазоконстрикции и секреции альдостерона. Основным преимуществом ингибиторов АПФ, по сравнению с другими антигипертензивными препаратами, является их доказанное благоприятное воздействие при разнообразных заболеваниях сердечно–сосудистой системы (табл. 1) [4] и положительное влияние на поражения органов–мишеней.
Благоприятное влияние ингибиторов АПФ при различных заболеваниях сердечно–сосудистой системы является крайне важным, т.к. в реальной клинической практике наличие изолированной АГ – не столь частая ситуация.
Рассмотрим подробнее механизм действия ингибиторов АПФ. В соответствии с современными представлениями, активация РААС играет важнейшую роль в регуляции АД как ключевой эффекторный гормон РААС, через вазоконстрикцию, увеличение постнагрузки левого желудочка, задержку натрия и воды повышает АД и способствует стабилизации АГ [5]. Долгосрочные эффекты повышенного уровня АТ II, особенно в тканях, приводят к сердечному и сосудистому ремоделированию и поражению почек. Ингибиторы АПФ оказывают антигипертензивное действие путем ингибирования эффектов АТ II, препятствуя его образованию из АТ I [6]. Повышение активности калликреин–кининовой системы в крови и тканях обусловливает кардио– и эндотелиопротективное действие ингибиторов АПФ за счет активации простагландиновой системы и, соответственно, увеличения синтеза простагландинов, стимулирующих образование оксида азота в эндотелиоцитах.
Препараты данного класса доказали свою эффективность в плане уменьшения выраженности гипертрофии миокарда левого желудочка, а также значимого уменьшения выраженности микроальбуминурии, протеинурии и предотвращения снижения функции почек. Наиболее выраженное антигипертензивное действие ингибиторы АПФ оказывают на пациентов с повышенной активностью РААС. Кроме того, ингибиторы АПФ влияют на деградацию брадикинина, что, с одной стороны, усиливает их антигипертензивную эффективность, а с другой стороны, приводит к развитию таких характерных побочных эффектов, как сухой кашель и ангионевротический отек.
Одним из наиболее изученных представителей группы ингибиторов АПФ является препарат рамиприл. Первые исследования, обобщающие опыт клинического применения рамиприла при АГ, появились более 20 лет назад [7–9]. В дальнейшем были проведены многочисленные контролируемые исследования, в которых рамиприл продемонстрировал свою высокую эффективность.
Что касается фармакокинетических свойств рамиприла, то данный препарат является длительно действующим липофильным ингибитором АПФ, не содержащим сульфгидрильные группы [10]. Рамиприл является пролекарством и переходит в печени в активную форму – рамиприлат. После приема внутрь рамиприл быстро всасывается из желудочно–кишечного тракта. Биодоступность рамиприла составляет 50–65%. Прием пищи не влияет на степень всасывания, но уменьшает его скорость. Максимальная концентрация рамиприла в плазме крови достигается в течение 1–2 ч, рамиприлата – через 2–4 ч. Связывание с белками плазмы рамиприлата составляет 56%, а период полувыведения – 13–17 ч, что делает возможным назначение препарата 1 раз в сутки [11]. При нарушении функции печени метаболизм препарата замедляется.
Таким образом, после приема внутрь антигипертензивное действие рамиприла начинается через 1–2 ч, достигает максимума спустя 4,5–6,5 ч, продолжаясь при этом 24 ч и более [12]. При ежедневном применении гипотензивная активность постепенно увеличивается в течение 3–4 нед. и сохраняется при длительном лечении. Эффективная доза рамиприла у разных пациентов варьирует от 2,5 до 10 мг в сутки. При этом эффективность рамиприла в отношении АГ не зависит от пола, возраста и массы тела пациента. Препарат, как правило, не вызывает избыточного снижения АД в начале лечения, а внезапное прекращение приема препарата не приводит к его быстрому и значительному повышению [13].
Благодаря существенной доказательной базе рамиприл широко используется для лечения АГ, в том числе у пациентов высокого риска и при наличии различных сопутствующих патологий. Так, по данным регистра EuroHeart, доля этого препарата в общем числе назначений ингибиторов АПФ превышает 20% [14]. В то же время следует отметить, что российскими терапевтами и кардиологами рамиприл назначается существенно реже, чем другие ингибиторы АПФ. В одном из крупных исследований с рамиприлом – HOPE, в которое были включены больные, перенесшие ИМ, а также пациенты без осложнений ИБС, было показано, что у больных с высоким риском сердечно–сосудистых осложнений прием рамиприла снижал риск развития ИМ, инсульта или сердечно–сосудистой смерти на 22%. Примечательно, что благоприятный эффект рамиприла в отношении развития ИМ, инсульта или сердечно–сосудистой смерти был сопоставим в подгруппах больных с сахарным диабетом и без него, а назначение рамиприла снижало риск развития диабета на 34% [15].
В другом исследовании были продемонстрированы долгосрочные преимущества приема ингибиторов АПФ после ИМ. В исследовании AIRE часть пациентов получали рамиприл в течение 5 лет, при этом снижение смертности в ходе наблюдения достигло 36% [16]. Эффективность рамиприла с точки зрения его влияния на частоту сердечно–сосудистых осложнений была продемонстрирована в исследовании ONTARGET, в котором сравнивались стратегии лечения БРА телмисартаном, ингибитором АПФ рамиприлом или их комбинации на клиническое течение сердечно–сосудистых заболеваний [17]. В течение исследования события первичной конечной точки возникли у 16,5% больных в группе рамиприла и у 16,7% больных в группе телмисартана без достоверных различий между группами. По сравнению с рамиприлом у больных на фоне лечения телмисартаном была ниже частота возникновения кашля и ангиоотека, но выше – частота гипотензивных симптомов. В группе комбинированной терапии при одинаковой частоте развития сердечно–сосудистых осложнений по сравнению с группой рамиприла была хуже переносимость.
В исследовании SECURE были показаны антиатеросклеротические эффекты рамиприла, который помимо прочего способен замедлять прогрессирование атеросклероза [18]. Было показано, что при ультразвуковом исследовании сонных артерий толщина слоя интима–медиа замедлила свое увеличение при приеме 10 мг рамиприла за 4,5 года наблюдения. В крупном открытом исследовании CARE [19], проводившемся в условиях реальной клинической практики у больных с АГ I–II cт., оценивалась монотерапия рамиприлом в дозе от 2,5 до 10 мг в сутки. Через 8 нед. лечения было отмечено достоверное снижение систолического и диастолического АД в среднем на 13%. Частота ответа на лечение составила в группе систолодиастолической АГ более 85%, а в группе с изолированной систолической АГ – более 70%. При этом число побочных явлений в ходе терапии было невысоким, частота кашля не превысила 3%.
В российском открытом многоцентровом исследовании ХАРИЗМА оценивался антигипертензивный эффект рамиприла [20]. В течение 16 нед. лечения рамиприлом было отмечено постепенное клиническое и статистически значимое снижение систолического и диастолического АД. Лечение рамиприлом характеризовалось хорошей переносимостью: 94% больных отмечали отличную и хорошую переносимость терапии, только 4 (6%) пациентов – удовлетворительную. Нежелательные явления возникли у 5 (7%) пациентов: у 3 (4%) – сухой кашель (определенная связь), у 2 (3%) на фоне лечения – частые гипертонические кризы (сомнительная связь). Полученные результаты показали, что рамиприл клинически и статистически значимо снижает АД, уменьшает уровень микроальбуминурии у пациентов с АГ 1–2–й степени вне зависимости от времени однократного приема препарата. Применение рамиприла в утренние и вечерние часы существенно не сказывается на эффективности и безопасности лечения.
В дальнейшем в многоцентровом открытом исследовании ХАРИЗМА–2 изучались эффективность и переносимость комбинированной антигипертензивной терапии, включающей различные дозы рамиприла и гидрохлоротиазида у больных АГ 1–2–й степени [21]. В результате лечения целевой уровень АД достигли и сохранили 86% пациентов. Оценка динамики основных показателей суточного мониторирования АД показала клинически значимое достоверное снижение как систолического, так и диастолического АД за 24 ч. Было показано, что лечение рамиприлом 10 мг + гидрохлоротиазидом 12,5 мг более эффективно снижало АД в среднем за сутки и в дневные часы по сравнению с терапией рамиприлом 5 мг и гидрохлоротиазидом 25 мг при сопоставимом снижении ночного АД.
Таким образом, на сегодняшний день накоплена богатая доказательная база, связанная с применением ингибитора АПФ рамиприла у пациентов с АГ. Представление об «идеальном» антигипертензивном препарате включает в себя, помимо высокой эффективности контроля уровня АД, предотвращение основных осложнений АГ и снижение смертности от них, хорошую переносимость, безопасность, простоту в употреблении и доступную цену – всем этим требованиям, бесспорно, отвечает препарат рамиприл.
Рамиприл достаточно давно и широко используется в клинической практике, в том числе и его дженерики [22].
Литература
1. Российское медицинское общество по артериальной гипертонии (РМОАГ), Всероссийское научное общество кардиологов (ВНОК). Диагностика и лечение артериальной гипертензии. Российские рекомендации (четвертый пересмотр), 2010.
2. Чазова И.Е., Ратова Л.Г. Комбинированная терапия артериальной гипертонии // Сердце.– 2005. – Т.4, № 3(21). – С. 120–126.
3. Neal B., MacMahon S., Chapman N. Effects of ACE inhibitors, calcium antagonists, and other blood–pressure–lowering drugs, Results of prospectively designed overviews of randomized trials, Blood PressureLowering Treatment Triallists Collaboration // Lancet.–2000. – Vol. 9; 356(9246).– P.1955–1964.
4. Касатова Т.Б., Шипилов А.В., Малышева Н.В. Обоснование выбора рациональных гипотензивных препаратов в терапии АГ: кому отдать предпочтение // РМЖ. Клинические рекомендации и алгоритмы для практикующих врачей. Избранные лекции для семейных врачей. – 2010. – № 30.– С. 1870–1874.
5. Sleight P. The rennin–angiotensin system: a review of trials with angiotensin–converting enzyme inhibitors and angiotensin receptor blocking agents // Eur. Heart J. – 2002.– Vol. 4 (Suppl. A): A53–7. Ангиотензин II (АТ II).
6. Lonn Е.М., Yusuf S., Jha Р. et al. Emerging role of angiotensin–converting–enzyme inhibitors in cardiac and vascular protection // Circulation.– 1994.– Vol. 90.– P. 2056–2069.
7. Bauer B., Lorenz H., Zahlten R. An open multicenter study to assess the long–term efficacy, tolerance, and safety of the oral angiotensin converting enzyme inhibitor ramipril in patients with mild to moderate essential hypertension // J. Cardiovasc. Pharmacol. – 1989. – Vol. 13 (Suppl. 3). – S.70–74.
8. Bohm R.O., van Baak M.A., Rahn K.H. Studies on the antihypertensive effect of single doses of the angiotensin converting enzyme inhibitor ramipril (HOE 498) in man // Eur. J. Clin. Pharmacol. – 1986. – Vol. 30(5). – Р. 541–547.
9. Villamil A.S., Cairns V., Witte P.U., Bertolasi C.A. A double–blind study to compare the efficacy, tolerance and safety of two doses of the angiotensin converting enzyme inhibitor ramipril with placebo // Am. J. Cardiol. – 1987. – Vol. 59(10). – Р. 110D–114D.
10. Преображенский Д.В., Вышинская И.Д. Рамиприл – ингибитор ангиотензинпревращающего фермента с широким спектром терапевтического действия // Справочник поликлинического врача. – 2010. – № 2. – С. 15–20.
11. Ball S.G., Robertson J.I. Clinical pharmacology of ramipril // Am. J. Cardiol. – 1987.– Vol. 59(10). – Р. 23D–27D.
12. Thuillez C., Richer C., Giudicelli J.F. Pharmacokinetics, converting enzyme inhibition and peripheral arterial hemodynamics of ramipril in healthy volunteers // Am. J. Cardiol.– 1987. – Vol. 59(10). – Р. 38D–44D.
13. Чазова И.Е., Мартынюк Т.В., Ратова Л.Г. В фокусе внимания – ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента: рамиприл при артериальной гипертонии // Системные гипертензии. – 2011. – № 3. – С. 5–10.
14. Komajda M., Follath F., Swedberg K. et al. Study Group on Diagnosis of the Working Group on Heart Failure of the European Society of Cardiology. The EuroHeart Failure Survey programme––a survey on the quality of care among patients with heart failure in Europe. Part 2: treatment // Eur. Heart J. – 2003. – Vol. 24(5). – Р. 464–474.
15. Yusuf S., Sleight P., Pogue J. et al. Effects of an angiotensin–converting–enzyme inhibitor, ramipril, on cardiovascular events in high–risk patients: the Heart Outcomes Prevention Evaluation // Study Investigators. – N. Engl. J. Med. – 2000. – Vol. 342.– P. 145–153.
16. Hall A.S., Murray G.D., Ball S.G. Follow–up study of patients randomly allocated ramipril or placebo for heart failure, after acute myocardial infarction; AIRE Extension (AIREX) study // Lancet. – 1997.– Vol. 349.– P. 1493–1497.
17. Yusuf S. et al. Telmisartan, ramipril or both in patients at high–risk for vascular events // N. Engl. J. Med. – 2008.– Vol. 358.– P. 1547–1553.
18. Lonn E., Yusuf S. et al. Effects of ramipril and vitamin E on atherosclerosis; the study to evaluate carotid ultrasound changes in patients treated with ramipril and vitamin E (SECURE study) // Circulation. – 2001.– Vol. 103 (7).– P. 919–925.
19. Kaplan N.M. The CARE Study: a postmarketing evaluation of ramipril in 11,100 patients. The Clinical Altace Real–World Efficacy (CARE) Investigators // Clin. Ther. – 1996. – Vol. 18(4).– P. 658–670.
20. Колос И.П., Мартынюк T.B., Сафарян А.С. и др. Изучение эффективности терапии ингибитором ангиотензинпревращающего фермента рамиприлом и его комбинации с гидрохлоротиазидом у пациентов с артериальной гипертонией и избыточной массой тела: исследование ХАРИЗМА // Кардиоваск. тер. и профилакт. – 2008. – № 2 (4). – С. 65–71.
21. Чазова И.Е., Мартынюк T.B., Небиеридзе Д.В. и др. Сравнительная эффективность лечения фиксированными комбинациями различных доз рамиприла и гидрохлоротиазида // Кардиоваск. тер. и профилакт. – 2010. – № 9 (4).– С. 25–31.
22. Trezza C., Galli Angelli D. An investigation of the guality and performance of ramipril generics versus Ttitace // BCPT. – 2007.– Vol. 101(Suppl.1) . – P. 103.
«Кто владеет информацией – тот владеет миром»
Аватар пользователя
heartlink
Администратор
Администратор
 
Сообщений: 752
Зарегистрирован: 19 ноя 2010, 21:24
Откуда: г. Екатеринбург
Пункты репутации: 53

Re: Кардио-препараты фарм.компании Xanter Pharma

Сообщение Bland » 26 май 2016, 21:54

Отличная и подробная информация.
Спасибо.

Попробовал назначения Рамазид H.
Пациент в течении длительного периода не мог достигнуть целевых значений АД.
Попробовал назначить ему Рамазид Н (5 / 25 мг).
В течении недели у пациента стабилизировалось давление, уменьшилась отечность.
Субъективно пациент отметил улучшение общего самочувствия.

Препарат с такой комбинации использовал впервые.
Отпишусь, когда наберу по больше статистики.
Первое впечатление - препарат интересный и рабочий.
Аватар пользователя
Bland
Новичок
Новичок
 
Сообщений: 1
Зарегистрирован: 26 май 2016, 21:44
Пункты репутации: 5


Вернуться в Специалистам